2022-07-18
近(jin)年來，大(da)量新興(xing)(xing)生物技術紛紛涌現，免疫(yi)療法、細(xi)胞療法、基(ji)因療法等療法以強勢且(qie)亮眼的(de)試(shi)驗數據進入到人們的(de)視野。作為(wei)一(yi)種新興(xing)(xing)的(de)免疫(yi)細(xi)胞，NK細(xi)胞也(ye)逐漸受到關注。
NK細胞(bao)(bao)療(liao)(liao)法(fa)，全稱為自然(ran)殺傷細胞(bao)(bao)療(liao)(liao)法(fa)，是腫(zhong)瘤免(mian)疫治療(liao)(liao)手(shou)段當(dang)中的一(yi)(yi)個重要分類，屬(shu)于過繼性(xing)細胞(bao)(bao)治療(liao)(liao)的一(yi)(yi)種方(fang)式。NK細胞(bao)(bao)療(liao)(liao)法(fa)是通過分離自體(ti)(ti)或者(zhe)異體(ti)(ti)免(mian)疫效應(ying)細胞(bao)(bao)，經過體(ti)(ti)外(wai)激活(huo)并(bing)回輸到到患者(zhe)體(ti)(ti)內，直(zhi)接殺傷腫(zhong)瘤，或者(zhe)激發(fa)機體(ti)(ti)抗腫(zhong)瘤免(mian)疫反應(ying)。
圖1：NK細胞的殺(sha)傷機制
NK細胞發現(xian)于20世(shi)紀(ji)70年代，1975年，美國國立衛(wei)生(sheng)研究院國立癌癥研究所的(de)(de) Herberman 教(jiao)授(shou)和瑞典(dian)的(de)(de) Kiessling 教(jiao)授(shou)，分(fen)別發表了論文。發現(xian)了NK細胞。
但是(shi)歷史上對(dui)這(zhe)個發(fa)現(xian)依舊存在(zai)爭(zheng)議。比如加拿大的 Greenberg 曾寫過一篇短文，出具證(zheng)據顯示在(zai)1973年他就發(fa)現(xian)了NK細胞(bao)，非常(chang)可惜的是(shi)，這(zhe)位科學(xue)家已經逝世了。
為什么大(da)家(jia)現(xian)在對NK細(xi)(xi)胞(bao)的(de)發(fa)(fa)現(xian)先后順序有極大(da)的(de)興趣呢？因為很多學者預(yu)言NK細(xi)(xi)胞(bao)的(de)發(fa)(fa)現(xian)者一定(ding)會獲得諾貝爾獎，因此NK細(xi)(xi)胞(bao)的(de)實際發(fa)(fa)現(xian)年(nian)份是一個關鍵時間節點。
NK細胞(bao)從被發現開(kai)始就引起國際(ji)高度關注，1982年第一次(ci)NK細胞(bao)國際(ji)研討會在(zai)美國佛(fo)羅里(li)達以圓桌會議的形(xing)式召開(kai)，沒有主題演講，所有學者互相(xiang)交流心得。直至今日，這仍是每隔一年半(ban)就定(ding)期(qi)舉辦(ban)的國際(ji)研討會。
NK細(xi)胞被發(fa)(fa)現之后，當(dang)年只(zhi)有七篇文章發(fa)(fa)表，之后每一年發(fa)(fa)表論文的數量也在逐漸地上升。
圖(tu)2：NK細胞論(lun)文發表數量
NK細(xi)胞(bao)形態上屬(shu)于(yu)大顆粒(li)淋(lin)巴細(xi)胞(bao)，來源于(yu)骨(gu)髓，占白細(xi)胞(bao)數量的(de)15%。而NK細(xi)胞(bao)作為正常人(ren)體外周血淋(lin)巴細(xi)胞(bao)也(ye)可以(yi)天(tian)然殺傷某些癌細(xi)胞(bao)，它不需要接受(shou)免疫(yi)系統的(de)特殊指令，也(ye)不需要其他細(xi)胞(bao)的(de)配合，自己(ji)單獨就能(neng)識別并清除腫(zhong)瘤或病毒感染的(de)細(xi)胞(bao)，實現“通吃”。
而且(qie)可非特異性直接殺(sha)傷腫瘤細(xi)胞(bao)，這種天(tian)然殺(sha)傷活性既不需(xu)要(yao)抗(kang)原致敏，也不需(xu)要(yao)抗(kang)體參與，且(qie)無MHC限制。除了(le)具有(you)強大的(de)殺(sha)傷功能外，還具有(you)很強的(de)免(mian)疫調節功能，與機(ji)體其他多種免(mian)疫細(xi)胞(bao)相互作(zuo)用，調節機(ji)體的(de)免(mian)疫狀態(tai)和免(mian)疫功能。因此在醫(yi)學上被稱作(zuo)是人體抵抗(kang)癌細(xi)胞(bao)和病毒感染細(xi)胞(bao)的(de)第一道防線。
近(jin)年來，NK細胞在腫瘤的免疫(yi)治療(liao)中備(bei)受(shou)關注。NK細胞能(neng)通(tong)過(guo)癌(ai)(ai)細胞表達的趨(qu)化因子(zi)，定位到這些(xie)癌(ai)(ai)變(bian)部(bu)位上發揮作用。NK細胞還(huan)顯示出對某些(xie)癌(ai)(ai)癥具有靶向(xiang)性，包括(kuo)白(bai)血病、淋巴瘤、皮(pi)膚(fu)癌(ai)(ai)、腎(shen)細胞癌(ai)(ai)、乳腺癌(ai)(ai)和卵(luan)巢癌(ai)(ai)。
NK細(xi)胞(bao)表(biao)面受(shou)體(ti)可(ke)以識別被病毒感染的(de)(de)細(xi)胞(bao)表(biao)面表(biao)達的(de)(de)多糖分(fen)子。其殺(sha)傷效應(ying)是由其活化后釋放出的(de)(de)毒性(xing)分(fen)子介導，如(ru)穿孔素(su)、顆粒酶和TNFa（腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)壞死因子）等。NK細(xi)胞(bao)殺(sha)傷的(de)(de)靶細(xi)胞(bao)主要(yao)是腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)、病毒感染細(xi)胞(bao)、較大(da)的(de)(de)病原(yuan)體(ti)（如(ru)真菌和寄生蟲）、同種異體(ti)移(yi)植器官、組織等。它具有廣(guang)譜抗(kang)瘤(liu)(liu)(liu)作用(yong)，特(te)別是對淋巴瘤(liu)(liu)(liu)和白血病細(xi)胞(bao)作用(yong)更為明(ming)顯。
NK細胞(bao)(bao)療(liao)法的(de)治療(liao)關鍵，在(zai)于產生數量足(zu)夠能夠識別并(bing)(bing)殺傷(shang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)免(mian)疫(yi)細胞(bao)(bao)，以及效(xiao)應細胞(bao)(bao)能夠到達腫(zhong)(zhong)瘤(liu)所(suo)在(zai)的(de)部位，并(bing)(bing)在(zai)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)周圍被激活(huo)，而且能夠發揮抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)的(de)作(zuo)用。除(chu)了能夠殺傷(shang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細胞(bao)(bao)外(wai)，還(huan)可以替(ti)代(dai)修補或者改善化療(liao)所(suo)引起(qi)的(de)免(mian)疫(yi)功(gong)能受損。
除了腫瘤免疫治療，因(yin)NK細胞具(ju)有短期內(nei)大(da)量增殖、調節機體免疫力、抗菌(jun)、抗病毒(du)、抗衰老等特點受到普遍關注，臨床反應用也顯示(shi)出巨大(da)潛(qian)力和廣闊前景。
但同時NK細胞(bao)仍(reng)舊存在諸(zhu)多(duo)問(wen)題，需(xu)要不斷地去探索(suo)。
在缺(que)乏(fa)(fa)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子支持的(de)情況下，輸注細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)缺(que)乏(fa)(fa)體(ti)內持久性(xing)是過繼NK細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)治(zhi)療(liao)(liao)的(de)主要缺(que)點之一。雖(sui)然它可能(neng)更安全(quan)的(de)，但(dan)它也會限制NK細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)免(mian)疫治(zhi)療(liao)(liao)的(de)效果。外源性(xing)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子已被證明(ming)能(neng)增加(jia)過繼性(xing)NK細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)增殖和耐久性(xing)；然而，它們也可能(neng)導(dao)致(zhi)不希望(wang)的(de)副(fu)作用，包括(kuo)抑制性(xing)免(mian)疫亞群的(de)生長，如(ru)Tregs。
TME包括免(mian)疫(yi)抑制分(fen)子、免(mian)疫(yi)抑制細(xi)胞(bao)(bao)和妨礙免(mian)疫(yi)細(xi)胞(bao)(bao)功(gong)能(neng)的(de)不利環境，是CAR-NK細(xi)胞(bao)(bao)治療的(de)主(zhu)要(yao)障礙。研究人員正致(zhi)力于開發能(neng)夠防(fang)止某些免(mian)疫(yi)抑制作用的(de)CAR-NK細(xi)胞(bao)(bao)。例(li)如，通過使用CRISPR/Cas9技術敲(qiao)除TGF-βR2基(ji)因或者(zhe)阻(zu)斷NK細(xi)胞(bao)(bao)上的(de)高親和力A2A腺苷受體。TME導致(zhi)NK細(xi)胞(bao)(bao)耗竭(jie)的(de)另一個重(zhong)要(yao)方法(fa)是免(mian)疫(yi)檢(jian)查點(dian)分(fen)子。為(wei)了克(ke)服(fu)這個問題，基(ji)因組編(bian)輯被(bei)用來消除NK細(xi)胞(bao)(bao)的(de)檢(jian)查點(dian)成分(fen)，以改善(shan)其(qi)功(gong)能(neng)。
為使(shi)有(you)序(xu)方案(an)落到實(shi)處，實(shi)現治療效果，基因組(zu)編輯很有(you)效，可最(zui)大限度地滿足社(she)會經濟發(fa)展和人(ren)民生活的需(xu)求
基于(yu)(yu)慢病毒(du)的(de)轉導系統是(shi)細胞內基因修飾和傳遞的(de)最常用(yong)的(de)方法之(zhi)一。然(ran)而，由于(yu)(yu)自然(ran)特性，NK細胞對(dui)慢病毒(du)具有(you)抗性，這使得基于(yu)(yu)慢病毒(du)的(de)轉導成為一個挑(tiao)戰(zhan)。
在(zai)NK細(xi)胞(bao)“艱難(nan)”前(qian)(qian)行的(de)過程中，國家(jia)的(de)政策(ce)也在(zai)不斷更新(xin)。目(mu)前(qian)(qian)同其他(ta)細(xi)胞(bao)治療模(mo)式相同，NK細(xi)胞(bao)療法也是采用“雙軌制”模(mo)式。
1、作為藥(yao)品(pin)(pin)申報。按照藥(yao)品(pin)(pin)的(de)申報模式，申請IND，經過I、II、III期臨床試(shi)驗(yan)，申報NDA，成功作為藥(yao)品(pin)(pin)申報上市，但(dan)目前NK細胞治療產品(pin)(pin)多處在I期，極少數進入到(dao)II期，并未有(you)相關產品(pin)(pin)上市。
2、作為醫療技(ji)術管理，由國家衛(wei)生健康委員會(hui)及其下屬部門進行(xing)監管審批，準予(yu)在醫療機(ji)構實現臨床技(ji)術應用(yong)。
這兩種方式中，細胞藥(yao)物(wu)為(wei)CDE管(guan)轄，主要針對申請臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)企業方，是以“藥(yao)物(wu)上市”為(wei)目的(de)；而細胞治療技術為(wei)衛生部管(guan)轄，屬于研究者個人發起(qi)(IIT)。
此外，國家對于細胞(bao)療法(fa)的(de)(de)支持與規(gui)定，也進一步促(cu)進了細胞(bao)治療產品(pin)的(de)(de)規(gui)范化(hua)和產業化(hua)的(de)(de)發(fa)展(zhan)。
CDE在2021年(nian)2月10日(ri)發布了《免疫細胞(bao)治療產品(pin)臨(lin)(lin)床試驗技術(shu)(shu)指導原(yuan)則（試行(xing)）》，2021年(nian)12月3日(ri)發布了《基因修飾(shi)細胞(bao)治療產品(pin)非臨(lin)(lin)床研究技術(shu)(shu)指導原(yuan)則（試行(xing)）》。這兩項(xiang)技術(shu)(shu)指導原(yuan)則，分別對(dui)免疫細胞(bao)治療產品(pin)和基因修飾(shi)細胞(bao)治療產品(pin)的開(kai)發做了規范(fan)。
圖3：CDE相關指(zhi)導原則
圖(tu)4：CDE相關指導原則
2021年2月，衛健(jian)委官網上發(fa)布了(le)《對十三屆全(quan)國人(ren)大三次會議第4371號(hao)建議的(de)答復》，答復函中明確提出(chu)：“我委一直鼓勵(li)和(he)支持干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)、免疫細(xi)胞(bao)(bao)等研究、轉化和(he)產業發(fa)展(zhan)。干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)、免疫細(xi)胞(bao)(bao)等細(xi)胞(bao)(bao)制(zhi)(zhi)劑具有(you)明顯的(de)藥品(pin)屬性(xing)。國家藥品(pin)監管(guan)部門已經為相關(guan)制(zhi)(zhi)劑通過藥品(pin)審(shen)批制(zhi)(zhi)定配套政策，審(shen)批后可以迅速廣泛應用，既(ji)有(you)利(li)于(yu)保障醫療質量(liang)(liang)安(an)全(quan)，又有(you)利(li)于(yu)產業化、高質量(liang)(liang)發(fa)展(zhan)。”
2022年1月，工(gong)業(ye)和(he)(he)信息化部(bu)、國家發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)和(he)(he)改革(ge)委(wei)員(yuan)會(hui)等九部(bu)門聯(lian)合印發(fa)(fa)《“十四五”醫藥(yao)工(gong)業(ye)發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)規劃》。其中(zhong)規劃明確提出在生物(wu)藥(yao)方面，“重(zhong)點發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)……多功能抗(kang)體、G蛋白(bai)偶(ou)聯(lian)受體(GPCR)抗(kang)體、抗(kang)體偶(ou)聯(lian)藥(yao)物(wu)(ADC)，發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)抗(kang)體與(yu)其它藥(yao)物(wu)的聯(lian)用(yong)療(liao)法。”和(he)(he)“重(zhong)點發(fa)(fa)展(zhan)(zhan)針對(dui)新靶點、新適應癥的嵌合抗(kang)原受體T細(xi)胞(CAR-T)、嵌合抗(kang)原受體NK 細(xi)胞(CAR-NK)等免(mian)疫(yi)細(xi)胞治療(liao)、干細(xi)胞治療(liao)、基因(yin)治療(liao)產品和(he)(he)特異性免(mian)疫(yi)球蛋白(bai)等"。
作為一類(lei)無(wu)需抗原預(yu)先致(zhi)敏即可非特(te)異(yi)性殺傷腫瘤細(xi)(xi)胞的先天(tian)淋巴細(xi)(xi)胞，不少(shao)研究(jiu)者(zhe)和(he)藥企已(yi)躬身入局推進(jin)基于NK細(xi)(xi)胞的創新療法，據Market Research Guru咨(zi)詢機構的調研，全球(qiu)NK細(xi)(xi)胞療法市場規(gui)模2021年達到(dao)3.40億美元(yuan)，預(yu)計2028年將(jiang)增長至10.09億美元(yuan)，年均復(fu)合(he)增長率將(jiang)達16.8%。
2021年(nian)1月(yue)28日，Artiva Biotherapeutics 宣布(bu)與默(mo)沙東(dong)簽訂全球獨家合作和(he)許(xu)可協(xie)議(yi)，利用其現貨型同(tong)種異體 NK 細胞(bao)制造平臺及專(zhuan)有(you)的(de) CAR-NK 技術，開發針對實體瘤(liu)相關抗(kang)原(yuan)的(de)新型 CAR-NK 細胞(bao)療法(fa)。根據(ju)協(xie)議(yi)條款(kuan)，合作最(zui)初包括兩個(ge) CAR-NK 項(xiang)(xiang)目，第三(san)個(ge)項(xiang)(xiang)目待選。Artiva 將獲得(de)(de)前(qian)兩個(ge)項(xiang)(xiang)目的(de) 3000 萬美元預付(fu)款(kuan)，如(ru)果默(mo)沙東(dong)行(xing)使(shi)第三(san)個(ge)項(xiang)(xiang)目的(de)選擇權，Artiva 還將獲得(de)(de) 1500 萬美元的(de)額(e)外(wai)付(fu)款(kuan)。Artiva 也有(you)資(zi)格獲得(de)(de)每個(ge)項(xiang)(xiang)目高(gao)達 6.12 億美元的(de)開發和(he)商業(ye)里程碑付(fu)款(kuan)。
2021年6月17日，吉利德科學子公司 Kite 與(yu) Shoreline 宣(xuan)布(bu)了一(yi)項戰略(lve)合(he)作，為(wei)一(yi)系列血液系統(tong)惡性腫瘤(liu)開發新的同種(zhong)異體(ti)候選(xuan)產品。合(he)作將首先集中在 CAR-NK 靶(ba)點(dian)上，根據協(xie)議條款(kuan)(kuan)，Shoreline 將獲(huo)得預(yu)付(fu)款(kuan)(kuan)，并(bing)有資(zi)格獲(huo)得總額超過 23 億(yi)美元的額外付(fu)款(kuan)(kuan)，以(yi)及基于實(shi)現某些(xie)開發和商業(ye)里程碑的特許(xu)權(quan)使用費(fei)。
2021年6月9日，百(bai)濟(ji)神(shen)州(zhou)宣布與 Shoreline 達成(cheng)合(he)作協(xie)議，利用(yong)(yong) Shoreline 的(de) iPSCNK 細胞技術和百(bai)濟(ji)神(shen)州(zhou)針(zhen)對不同(tong)惡(e)性腫瘤的(de)研(yan)究和臨床開(kai)發能力，開(kai)發并商業(ye)化(hua)一系列基于(yu) NK 的(de)細胞療法。根據協(xie)議條(tiao)款，Shoreline 將從百(bai)濟(ji)神(shen)州(zhou)獲(huo)得(de) 4500 萬美元的(de)預付現金，并有資(zi)(zi)格(ge)根據某些(xie)開(kai)發、監管和商業(ye)里程碑的(de)成(cheng)就獲(huo)得(de)額外的(de)研(yan)發資(zi)(zi)金、里程碑付款和特(te)許(xu)權使(shi)用(yong)(yong)費。
2022年1月，Century 與(yu)百時美施貴寶(bao)（BMS）達(da)成一項總(zong)額超 30 億美元的研究(jiu)合(he)作和許(xu)可協(xie)議，以聯合(he)開發和商業化 iPSC 衍生的同種異體細胞療(liao)法，計劃用于(yu)治療(liao)血(xue)液系(xi)統惡性腫瘤和實體瘤。
雖然有多家國際大(da)型藥企下場NK細(xi)胞(bao)療(liao)(liao)法(fa)，但(dan)目(mu)前來說(shuo)，NK細(xi)胞(bao)療(liao)(liao)法(fa)依舊(jiu)處于起(qi)步階(jie)段(duan)，而NK細(xi)胞(bao)療(liao)(liao)法(fa)還在進(jin)行中(zhong)的臨(lin)床試驗，大(da)部分為研究者發起(qi)的臨(lin)床試驗（IIT）。截止至2022年6月2日，國內申(shen)報IND通(tong)過臨(lin)床默(mo)示的NK細(xi)胞(bao)療(liao)(liao)法(fa)產(chan)品僅(jin)有1個，針對晚期上皮性(xing)卵巢癌。
圖5：NK細胞療法(fa)產品申報IND信(xin)息
此外，大部分NK細胞產品(pin)為研(yan)究者發起的(de)臨床試驗（IIT），也只是處于臨床I期、II期階段。
圖6：國內NK細胞療法相關(guan)臨(lin)床試(shi)驗
不(bu)僅(jin)，在(zai)國內，在(zai)國外仍有大(da)量正在(zai)進行的NK細(xi)胞療法的相關臨(lin)床試驗(yan)，仍多處于I、II期。
圖7：美國NK細胞療(liao)法相關(guan)臨床試(shi)驗
時至今日(ri)，提起細胞(bao)療(liao)法，仍舊會有很多人想起“魏則西事(shi)件(jian)”。作為曾(ceng)引起另一(yi)樁“事(shi)故(gu)”的(de)NK細胞(bao)療(liao)法，也曾(ceng)一(yi)度(du)被國內醫(yi)學界“拋棄”與懷疑。但隨著技(ji)術(shu)的(de)發展和政(zheng)策的(de)支持，NK細胞(bao)療(liao)法重回人們視線，但一(yi)個醫(yi)療(liao)事(shi)故(gu)的(de)發生，除了藥物本身的(de)問題，不規范的(de)治療(liao)與灰色產(chan)業(ye)的(de)出現，才是造成悲劇(ju)發生的(de)根源。
雖(sui)然目(mu)前國內正在逐步(bu)將細胞治療(liao)規(gui)范化，但類似像NK免疫(yi)療(liao)法(fa)這類仍處于前期研(yan)究階段的新(xin)型療(liao)法(fa)及藥物，一(yi)般(ban)不會直接由企業作為新(xin)藥去發(fa)起申請注冊，而是先從(cong)IIT做起。這種(zhong)模式可以(yi)避免資源與資金的浪費，但另一(yi)方面，也滋生(sheng)了(le)一(yi)些“灰色產業”。
某些(xie)醫(yi)療機構會(hui)混淆研究與治療的概念(nian)，將(jiang)一些(xie)尚(shang)處于研究階段的產(chan)品和技術張冠李戴，對(dui)患(huan)者收取費(fei)用(yong)，而這(zhe)不(bu)僅會(hui)使患(huan)者花費(fei)巨(ju)額費(fei)用(yong)，更因(yin)為這(zhe)種類型藥物，并未得到國家審批，甚至可能(neng)未經過安全性的試驗，對(dui)人體的傷害更是無法預估。
此(ci)外，NK細(xi)胞的(de)“分支”CAR-NK 與 CAR-T 類似，是經過體外基因(yin)改造后(hou)表達 CAR 結構的(de) NK 細(xi)胞。但(dan)不(bu)同的(de)是，CAR-NK 療法(fa)的(de)安(an)全性要更高，并且(qie)能夠有效地(di)殺死長期治療后(hou)可能改變其表型的(de)殘(can)留(liu)腫(zhong)瘤細(xi)胞。
當然相較于 CAR-T 等細(xi)(xi)胞(bao)療法(fa)，CAR-NK 具有多重(zhong)優勢，首先(xian)是具有更廣(guang)泛(fan)的(de)腫瘤(liu)(liu)殺傷途(tu)徑(jing)，如執行細(xi)(xi)胞(bao)脫粒、激(ji)活凋亡途(tu)徑(jing)和介導抗體(ti)(ti)依賴性細(xi)(xi)胞(bao)毒性作用；其次(ci)是 CAR-NK 不(bu)分(fen)泌 IL-1、IL-6 等炎癥型細(xi)(xi)胞(bao)因子，不(bu)會誘發細(xi)(xi)胞(bao)因子風暴(bao)效應；此外(wai)，CAR-NK 對實(shi)體(ti)(ti)瘤(liu)(liu)治療具有明顯優勢，目前對于 CAR-NK 的(de)研究也主要聚焦在實(shi)體(ti)(ti)瘤(liu)(liu)領域。
臨(lin)(lin)床(chuang)研究(jiu)表明，在血液瘤和實體瘤的(de)治療(liao)上，CAR-NK均有(you)(you)望實現(xian)新(xin)突(tu)破，但仍面臨(lin)(lin)著一些挑(tiao)戰(zhan)，例如擴(kuo)增倍數比(bi)較(jiao)低(di)、細胞來源困(kun)難、細胞毒力不(bu)高等(deng)包括(kuo)細胞增殖的(de)改善以及尋(xun)找重建 NK 細胞的(de)最佳方法等(deng)。不(bu)可否認，CAR-NK 極有(you)(you)可能在未來實現(xian)CAR結(jie)構療(liao)法的(de)新(xin)突(tu)破。但是目(mu)前(qian) CAR-NK 仍有(you)(you)存活時(shi)間短、殺傷(shang)效(xiao)果不(bu)足(zu)等(deng)多重問題，此外 CAR-NK 領域內的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗大多聚集在臨(lin)(lin)床(chuang) I/II 期，需要更(geng)多的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)療(liao)效(xiao)結(jie)果來驗證(zheng) CAR-NK 的(de)有(you)(you)效(xiao)性。
作為(wei)一(yi)種獨特(te)的天然(ran)免疫中(zhong)的抗(kang)腫瘤、抗(kang)感染效應(ying)細(xi)胞(bao)(bao)，NK細(xi)胞(bao)(bao)療法目前主要是處在(zai)一(yi)期或者二(er)期臨床(chuang)試(shi)驗階段，隨(sui)著NK細(xi)胞(bao)(bao)純化技(ji)術(shu)以及(ji)擴增技(ji)術(shu)的不(bu)斷改進(jin)，國家(jia)監管力度的不(bu)斷加強，相(xiang)信(xin)NK細(xi)胞(bao)(bao)療法會(hui)逐漸走(zou)向“正軌”，為(wei)更多患者帶來新的希(xi)望。
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