2022-07-11
核(he)(he)醫學(xue)(xue)是(shi)將(jiang)核(he)(he)科學(xue)(xue)技(ji)術應用(yong)于(yu)疾病的(de)診(zhen)斷和治療(liao)的(de)學(xue)(xue)科，其(qi)臨(lin)床應用(yong)非(fei)常廣(guang)泛，其(qi)中診(zhen)斷應用(yong)包括(kuo)腫(zhong)瘤、心(xin)腦血管、神(shen)經(jing)、骨(gu)骼等(deng)多種顯像(xiang)診(zhen)斷；治療(liao)應用(yong)包括(kuo)甲狀腺疾病、腫(zhong)瘤治療(liao)、靶向治療(liao)等(deng)。核(he)(he)醫學(xue)(xue)使用(yong)的(de)含有放射性核(he)(he)素的(de)特殊藥(yao)(yao)物即為核(he)(he)藥(yao)(yao)。
2022年(nian)1月24日，為進(jin)一(yi)步加(jia)強放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)生產(chan)管(guan)(guan)(guan)理(li)(li)，保證放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)質(zhi)量安全有效(xiao)，根(gen)據《藥(yao)(yao)品(pin)(pin)管(guan)(guan)(guan)理(li)(li)法(fa)》《放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)管(guan)(guan)(guan)理(li)(li)辦(ban)法(fa)》等(deng)法(fa)律(lv)法(fa)規，國家藥(yao)(yao)監(jian)局發布關于進(jin)一(yi)步加(jia)強放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)管(guan)(guan)(guan)理(li)(li)有關事(shi)宜的(de)通告。
自(zi)1974年將核藥納入藥品管理以來，我國陸續出(chu)臺了多個政(zheng)策文件，促進核藥規(gui)范(fan)化、快速發展。
表一(yi)：我國核藥相關政(zheng)策
核藥的應用領域
核(he)(he)藥是(shi)通(tong)過高(gao)度選(xuan)擇性(xing)聚集在(zai)病變部位的(de)放射(she)性(xing)核(he)(he)素或其標記化合物所發射(she)出的(de)射(she)程(cheng)很短的(de)核(he)(he)射(she)線，對病變部位進行內(nei)照射(she)治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)。目前臨床(chuang)應用非(fei)常廣泛，其中診斷應用包括(kuo)(kuo)腫瘤顯(xian)像(xiang)、心腦血管(guan)、神經(jing)、骨 骼、內(nei)分(fen)泌、泌尿、消(xiao)化、呼吸、造血與淋(lin)巴(ba)等(deng)多個(ge)系(xi)統的(de)顯(xian)像(xiang)診斷；治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)應用包括(kuo)(kuo)甲狀腺疾(ji)病、腫瘤治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)、靶向治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)等(deng)等(deng)。
診(zhen)斷(duan)性(xing)核(he)藥(yao)當中(zhong)的(de)锝-99m半衰(shuai)期(qi)極短，僅有(you)6.02小時(shi)，衰(shuai)變方式為γ衰(shuai)變，無β射線(xian)釋(shi)(shi)放(fang)，同(tong)時(shi)其(qi)所(suo)釋(shi)(shi)放(fang)γ射線(xian)能量僅為0.141MeV，這使得使用(yong)(yong)锝-99m進行顯像對人體造成的(de)傷害較小，而且能夠在(zai)較短時(shi)間內消除，因(yin)此(ci)成為了診(zhen)斷(duan)性(xing)核(he)藥(yao)中(zhong)的(de)主力軍(jun)。診(zhen)斷(duan)用(yong)(yong)核(he)素(su)藥(yao)物(wu)中(zhong)锝-99m及其(qi)標記(ji)化合物(wu)占80%以上，廣(guang)泛用(yong)(yong)于(yu)心(xin)、腦、腎、骨(gu)、肺、甲狀腺(xian)等(deng)多種(zhong)疾患的(de)檢查；此(ci)外(wai)碘-131、鎵-67、鉈-201、銦-111等(deng)放(fang)射性(xing)核(he)素(su)及其(qi)標記(ji)物(wu)也(ye)有(you)較多的(de)應(ying)用(yong)(yong)；隨(sui)著PET/CT顯像儀器(qi)的(de)推廣(guang)應(ying)用(yong)(yong)，碳-11、氮-13、氧-15，尤其(qi)以氟-18等(deng)短半衰(shuai)期(qi)正電子放(fang)射性(xing)核(he)素(su)的(de)應(ying)用(yong)(yong)也(ye)逐年增多。
表二：診斷性核藥(yao)分類
治療(liao)用(yong)(yong)(yong)(yong)核藥(yao)種類較多(duo)，其中碘(dian)(dian)-131用(yong)(yong)(yong)(yong)于治療(liao)甲亢的(de)應(ying)用(yong)(yong)(yong)(yong)時間較久，碘(dian)(dian)-131在進(jin)入甲狀腺后通過釋放(fang)β與γ射線對甲狀腺進(jin)行輻照從而達到(dao)減少甲狀腺激素(su)分(fen)泌(mi)，緩解甲亢的(de)效果(guo)。國內治療(liao)用(yong)(yong)(yong)(yong)核藥(yao)已經在鍶-89、釤-153、錸-188緩解骨轉移(yi)癌的(de)疼痛(tong)，釔-90微球用(yong)(yong)(yong)(yong)于肝(gan)動脈(mo)介(jie)入治療(liao)原發性(xing)或(huo)轉移(yi)性(xing)肝(gan)癌，碘(dian)(dian)-125、鈀(ba)-103等(deng)放(fang)射性(xing)密(mi)封(feng)籽源治療(liao)難治性(xing)實體(ti)腫瘤，碘(dian)(dian)-131、釔-90Y等(deng)放(fang)射性(xing)核素(su)標記(ji)的(de)單克隆抗體(ti)等(deng)生物分(fen)子藥(yao)物用(yong)(yong)(yong)(yong)于霍金斯淋巴(ba)瘤和實體(ti)瘤的(de)治療(liao)等(deng)諸多(duo)領域(yu)都取得了長足進(jin)展(zhan)。
表(biao)三：治療性核藥臨床適應癥
核藥的發展
根據(ju)公開(kai)數據(ju)顯示，2018年全(quan)球(qiu)核醫(yi)學(xue)(xue)市(shi)(shi)(shi)(shi)場(chang)(chang)規(gui)模約50億美(mei)(mei)元，其中核醫(yi)學(xue)(xue)治療市(shi)(shi)(shi)(shi)場(chang)(chang)占比(bi)約14%，核醫(yi)學(xue)(xue)診斷市(shi)(shi)(shi)(shi)場(chang)(chang)占比(bi)約86%。預計 2030年全(quan)球(qiu)核醫(yi)學(xue)(xue)市(shi)(shi)(shi)(shi)場(chang)(chang)規(gui)模將達(da)到140-300億美(mei)(mei)元，CAGR超過 16%。隨(sui)著多款藥物上(shang)市(shi)(shi)(shi)(shi)和放量，治療類(lei)產品(pin)在核醫(yi)學(xue)(xue)市(shi)(shi)(shi)(shi)場(chang)(chang)的占比(bi)將從當前的14%上(shang)升35%。
根(gen)據行業(ye)報告，預(yu)(yu)計(ji)2022年同位素醫療應(ying)用(yong)市場(chang)規模(mo)將達到(dao)106.34億(yi)(yi)元，放射源產品將達到(dao)5.35億(yi)(yi)元，預(yu)(yu)計(ji)分別較(jiao)2017年實現19.4%和(he)4.4%的復合(he)增長率(lv)。同時，同美(mei)(mei)國人均(jun)核醫學(xue)支出對比，2017年美(mei)(mei)國實現人均(jun)56.5元的核醫學(xue)支出，而(er)我(wo)國人均(jun)僅為(wei)3.2元，遠低于美(mei)(mei)國水平，市場(chang)潛力(li)存在(zai)巨大空間。
國內(nei)核醫學市(shi)場主要分(fen)為影(ying)像診斷及治療用(yong)放(fang)射(she)性藥(yao)物、尿素呼氣試驗藥(yao)盒(he)及測試儀(yi)、放(fang)射(she)免疫分(fen)析藥(yao)盒(he)、醫用(yong)放(fang)射(she)源(yuan)等。伴隨著國內(nei)核醫學發展以及基礎設施(shi)的完善、醫保等政策的支持，預計2022年國內(nei)核醫學市(shi)場將達到(dao)106.34億(yi)元。
表四：預計2030年全球核醫學市場規模
中外核藥發展對比
核(he)(he)(he)(he)素藥(yao)(yao)(yao)物簡稱核(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)，又稱放(fang)射性藥(yao)(yao)(yao)物，是指(zhi)含有放(fang)射性核(he)(he)(he)(he)素，用(yong)于醫學診斷和治療(liao)的一類特殊制劑。核(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)發(fa)(fa)展已有100多年(nian)，我(wo)國(guo)(guo)(guo)(guo)從20世紀50年(nian)代開始研(yan)究，起步較晚，落后于發(fa)(fa)達(da)國(guo)(guo)(guo)(guo)家。截至(zhi)2020年(nian)7月(yue)，FDA共批(pi)準(zhun)了52種(zhong)(zhong)核(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)，其中多種(zhong)(zhong)產(chan)品在我(wo)國(guo)(guo)(guo)(guo)并(bing)無企(qi)業獲批(pi)。整體(ti)而言，國(guo)(guo)(guo)(guo)內(nei)核(he)(he)(he)(he)藥(yao)(yao)(yao)的品種(zhong)(zhong)數量有待提高，國(guo)(guo)(guo)(guo)內(nei)研(yan)發(fa)(fa)實力也與發(fa)(fa)達(da)國(guo)(guo)(guo)(guo)家存在一定差距。
目前(qian)，全(quan)球共有100多種放射性(xing)(xing)核素(su)(su)（同位素(su)(su)）應用(yong)(yong)(yong)于醫學領域(yu)，其(qi)中(zhong)30余種醫用(yong)(yong)(yong)同位素(su)(su)（放射性(xing)(xing)核素(su)(su)）用(yong)(yong)(yong)于疾病的(de)(de)(de)精(jing)準診(zhen)斷與治(zhi)療(liao)(liao)。常(chang)用(yong)(yong)(yong)于臨床(chuang)診(zhen)斷及治(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)放射性(xing)(xing)核素(su)(su)包括99mTc、125I、131I、14C、68Ga、177Lu、18F、90Y、89Sr等，在(zai)腫瘤、心血管和(he)神經等疾病的(de)(de)(de)診(zhen)療(liao)(liao)中(zhong)發揮了不可或缺的(de)(de)(de)重(zhong)要作用(yong)(yong)(yong)。
與(yu)歐(ou)美(mei)發達國(guo)(guo)家(jia)相比，我(wo)國(guo)(guo)無(wu)論醫用(yong)核(he)(he)(he)(he)素的(de)(de)種類還是批準上市的(de)(de)品種都有很大差(cha)距。《中國(guo)(guo)放射性藥物制備(bei)的(de)(de)現狀(zhuang)及展(zhan)望》中指出，2017 年(nian)全(quan)球核(he)(he)(he)(he)藥銷售(shou)額達45億美(mei)元，其中美(mei)國(guo)(guo)占(zhan)(zhan)(zhan)38%，歐(ou)洲占(zhan)(zhan)(zhan)24%，我(wo)國(guo)(guo)僅(jin)占(zhan)(zhan)(zhan)不(bu)到(dao)8%；以(yi)目前使用(yong)較(jiao)多的(de)(de) 99mTc 為(wei)例，其母體核(he)(he)(he)(he)素 99Mo全(quan)球2017年(nian)用(yong)量(liang)50萬(wan)(wan)(wan)居里，美(mei)國(guo)(guo)年(nian)用(yong)量(liang)20~30萬(wan)(wan)(wan)居里，占(zhan)(zhan)(zhan)全(quan)球50%以(yi)上，而我(wo)國(guo)(guo)年(nian)用(yong)量(liang)為(wei)1.2萬(wan)(wan)(wan)居里，僅(jin)占(zhan)(zhan)(zhan)全(quan)球的(de)(de)3%；目前我(wo)國(guo)(guo)每萬(wan)(wan)(wan)人開展(zhan)核(he)(he)(he)(he)醫學檢查(cha)數(shu)量(liang)僅(jin)為(wei)19人，僅(jin)為(wei)全(quan)球平均水平的(de)(de) 30%左右，更(geng)遠低于發達國(guo)(guo)家(jia)水平。從中不(bu)難發現，當前中國(guo)(guo)核(he)(he)(he)(he)藥的(de)(de)滲透(tou)率(lv)遠低于成熟市場，有著巨大的(de)(de)發展(zhan)空間(jian)。
表(biao)五：全球核藥銷售(shou)市場
表六：中美核藥市場對比
國內核藥發展亟待解決的問題
我(wo)國(guo)(guo)放射(she)性藥物研發(fa)、生產(chan)(chan)和供應滯后，難以滿(man)足(zu)臨(lin)床(chuang)需求。目(mu)前(qian)，我(wo)國(guo)(guo)自主(zhu)生產(chan)(chan)核素較少(shao)、產(chan)(chan)量有(you)限。比(bi)如(ru)，臨(lin)床(chuang)最常用的99mTc，100%需要進(jin)口(kou)，現有(you)自主(zhu)生產(chan)(chan)的131I僅(jin)(jin)滿(man)足(zu)國(guo)(guo)內20%的臨(lin)床(chuang)需求，177Lu僅(jin)(jin)滿(man)足(zu)國(guo)(guo)內5%的臨(lin)床(chuang)需求等等。
但近年(nian)來(lai)，中(zhong)國的核(he)(he)醫(yi)學(xue)快速發(fa)展，核(he)(he)醫(yi)學(xue)科建(jian)設取得了長足的進步。臨床(chuang)應用表(biao)明，核(he)(he)素治療(liao)具有靶向性強、治療(liao)效(xiao)果好、安全性高(gao)等(deng)特點，已成為甲狀腺、腫瘤等(deng)疾病的重要治療(liao)手段。
此外，還有多(duo)種放射性核素(su)在相(xiang)關腫瘤治(zhi)療(liao)上顯(xian)示(shi)出廣闊(kuo)的臨床(chuang)應用前景，如(ru)177Lu、223Ra等。但在實際應用過程中，我(wo)國核素(su)治(zhi)療(liao)依(yi)然要持(chi)續發力，才能取得更長足的進(jin)步(bu)。
全國能夠(gou)開展核(he)醫學診療(liao)工作(zuo)的(de)(de)(de)科(ke)室為(wei)1148個，擁有核(he)素(su)治療(liao)病房的(de)(de)(de)醫院約340個，開展核(he)素(su)治療(liao)工作(zuo)的(de)(de)(de)醫院736個。截至2019年，我國共有12500人(ren)從事核(he)醫學相關工作(zuo)，其中醫生5400人(ren)、技師3700人(ren)、護(hu)士2600人(ren)，而放射化學人(ren)員(yuan)僅210人(ren)，核(he)醫學專業人(ren)員(yuan)嚴重不足。
在我(wo)國(guo)，醫療機構開(kai)展核(he)素治療工(gong)作需要(yao)按照(zhao)國(guo)家相(xiang)關部門和相(xiang)關法律法規的要(yao)求取得《放(fang)射性工(gong)作診療許(xu)(xu)可證(zheng)》《放(fang)射性藥物(wu)使用許(xu)(xu)可證(zheng)》和《輻(fu)射安全許(xu)(xu)可證(zheng)》，相(xiang)關工(gong)作人員要(yao)取得專(zhuan)業資質(zhi)、執(zhi)業許(xu)(xu)可并通過(guo)從(cong)事核(he)醫學工(gong)作的相(xiang)關培訓才能上崗。
2021年(nian)，國家原子能(neng)機構牽頭聯合7個(ge)部委發布了(le)《醫(yi)用同位(wei)素中長期(qi)發展規(gui)劃（2021—2035年(nian)）》，按照規(gui)劃，到(dao)2025年(nian)，核(he)醫(yi)學(xue)(xue)科(ke)將覆(fu)蓋全(quan)(quan)國全(quan)(quan)部三級醫(yi)院，也就是說，5年(nian)內全(quan)(quan)國至(zhi)少增加1500個(ge)核(he)醫(yi)學(xue)(xue)科(ke)；到(dao)2035年(nian)，實現“一(yi)縣一(yi)科(ke)”，全(quan)(quan)國2800個(ge)縣市區，將至(zhi)少增加2500個(ge)核(he)醫(yi)學(xue)(xue)科(ke)。
如(ru)果按每個科室(shi)至(zhi)少配(pei)備6人(ren)計算，2025年需要(yao)增(zeng)加9000名專業人(ren)員(yuan)，2035年則(ze)需要(yao)增(zeng)加15000名專業人(ren)員(yuan)，核(he)醫學專業人(ren)員(yuan)面臨巨大缺口。
不過近(jin)年來(lai)，我(wo)國從事核醫學相關工作的專業人員也(ye)在(zai)大幅度增(zeng)長(chang)，
科室(shi)和人(ren)員的增長將(jiang)有力地拉(la)動核醫藥在臨床上滲透(tou)率(lv)。
核藥行(xing)業在中(zhong)國受到高度監(jian)管，各方面規(gui)定的(de)復雜與嚴格程度遠(yuan)高于普通藥品。國內相關(guan)法律(lv)法規(gui)涵(han)蓋的(de)領域包(bao)括放射性藥品、醫療器(qi)械、同位素、放射源及射 線裝置、放射性物(wu)品的(de)回收再利用及環境(jing)保護等。
但相對(dui)來說目(mu)前國內對(dui)于核藥(yao)(yao)的相關法律法規、監(jian)管體系(xi)和(he)社會(hui)基(ji)本醫療(liao)保障體系(xi)還是尚不(bu)完善。相比其(qi)他藥(yao)(yao)物，放(fang)射(she)性藥(yao)(yao)物審(shen)批的周期更為漫長，往往需(xu)要5~10年，而審(shen)批相關流程(cheng)和(he)環節也過于繁(fan)瑣，其(qi)次，對(dui)于核醫學工作場所需(xu)要進行科學的規劃(hua)和(he)防護。這導致對(dui)相關疾病有(you)重要診療(liao)價值的放(fang)射(she)性藥(yao)(yao)物不(bu)能(neng)及(ji)時用于臨床、造福患者(zhe)。
不過隨著國(guo)家(jia)陸續出臺的(de)(de)(de)相關政策的(de)(de)(de)助力，我國(guo)核藥物的(de)(de)(de)市場(chang)空間有望加速兌現。例如，釔 [90Y] 樹脂微球(qiu)于中(zhong)國(guo)首例特許準入臨床治(zhi)療(liao)(liao)，就離不開國(guo)家(jia)多個部門的(de)(de)(de)共同支持。這也(ye)標(biao)志著中(zhong)國(guo)肝臟惡(e)性(xing)腫(zhong)瘤治(zhi)療(liao)(liao)領域(yu)迎來精準介入放療(liao)(liao)時代。
核藥的發展趨勢
根(gen)據政策、投入、市場需(xu)求等多方面因素(su)，可以看(kan)出核藥(yao)的應用呈現范(fan)圍廣(guang)、快速(su)增(zeng)長的模式，而且，剛需(xu)強勁，主(zhu)力品(pin)(pin)種(zhong)格局好、增(zeng)長快，例(li)如：氟[ 18F]-脫氧(yang)葡糖注射液、尿素(su)[ 13/14C]呼氣試(shi)驗藥(yao)/試(shi)劑(ji)、锝(de)[ 99mTc]標記藥(yao)物等主(zhu)力品(pin)(pin)種(zhong)。
目前核藥重點發(fa)展的領域(yu)，診(zhen)斷(duan)(duan)應(ying)用(yong)(yong)包(bao)括腫(zhong)瘤、心腦血管(guan)、神(shen)經、骨骼等(deng)多種顯像診(zhen)斷(duan)(duan)，治療(liao)應(ying)用(yong)(yong)上包(bao)括甲(jia)狀腺疾病(bing)(bing)、腫(zhong)瘤治療(liao)、靶(ba)向治療(liao)等(deng)。診(zhen)斷(duan)(duan)應(ying)用(yong)(yong)是指放(fang)射(she)性核素(su)顯像及臟器功能測(ce)定為(wei)主的體內診(zhen)斷(duan)(duan)法，國內的運用(yong)(yong)已經逐漸趨于(yu)完整。而(er)治療(liao)應(ying)用(yong)(yong)是指放(fang)射(she)性藥物能夠高度(du)選(xuan)擇性濃集在(zai)病(bing)(bing)變組織產生局(ju)部電離輻射(she)生物效應(ying)，從而(er)抑制或破壞(huai)病(bing)(bing)變組織發(fa)揮治療(liao)作用(yong)(yong)的一類體內放(fang)射(she)性藥物。
近年(nian)來，放射(she)性藥物(wu)市場(chang)規模(mo)迅速(su)擴大，2020年(nian)受新冠影(ying)響，銷售額略有(you)下滑。在(zai)這些藥物(wu)中(zhong)銷售額較大的(de)品種(zhong)主(zhu)要為：腫(zhong)瘤(liu)(liu)和心腦血管顯(xian)像(xiang)的(de)利器氟[ 18F]脫(tuo)氧葡萄糖注(zhu)射(she)液、以(yi)射(she)線(xian)近距離(li)殺(sha)傷腫(zhong)瘤(liu)(liu)細胞碘[ 125I]密封籽源、廣泛用(yong)于甲狀(zhuang)腺(xian)疾病診療(liao)碘[ 131I]化鈉口服(fu)溶液、單(dan)光子顯(xian)像(xiang)的(de)主(zhu)力品種(zhong)锝[ 99mTc]標記藥物(wu)、幽門(men)螺旋桿菌的(de)經(jing)典無創性檢查方法尿素(su)[ 13/14C]呼氣試驗藥/試劑等。
此外，核(he)醫(yi)學(xue)的(de)(de)(de)普及打開了市場空間，核(he)醫(yi)學(xue)的(de)(de)(de)快速發(fa)展(zhan)拉(la)動(dong)核(he)藥高速放(fang)量，國內核(he)藥可及性(xing)和(he)滲透(tou)率(lv)較低(di)，空間巨大，核(he)藥開始逐步發(fa)展(zhan)，適(shi)應癥(zheng)逐步拓寬，并(bing)取得了優秀的(de)(de)(de)臨床數據，有望為(wei)未來的(de)(de)(de)核(he)醫(yi)學(xue)發(fa)展(zhan)提供新(xin)的(de)(de)(de)動(dong)力。
表七：核技術的應用
需求巨大，未來可期
作為現(xian)代醫學的新興學科，核(he)(he)醫學利(li)用放射性核(he)(he)素診斷(duan)、治(zhi)療和(he)研究疾病(bing)(bing)，能全面反映(ying)病(bing)(bing)變(bian)狀態。而隨著核(he)(he)藥(yao)市場升溫，還有國(guo)內政策(ce)的大力加(jia)持，核(he)(he)藥(yao)未來有著巨大的發展(zhan)空(kong)間和(he)市場前景。
編輯：三瑯
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