2025-03-03
目的：綜合分析全球放(fang)射(she)性藥品監管(guan)法規(gui)體系(xi)，為促進我國放(fang)射(she)性藥品的研發及完善(shan)監管(guan)措(cuo)施(shi)提供參考(kao)。
方法：本(ben)研究采用文獻綜述(shu)和比較(jiao)分(fen)析(xi)的(de)(de)(de)方(fang)法。通過收集和整理美國(guo)、歐(ou)盟、加(jia)拿大(da)和中國(guo)的(de)(de)(de)放射(she)(she)性(xing)藥品相關法規、指導(dao)原則，各國(guo)監(jian)管(guan)體(ti)系的(de)(de)(de)結構、職能以(yi)及(ji)監(jian)管(guan)策略，分(fen)析(xi)各自(zi)的(de)(de)(de)特點(dian)和差(cha)異。結合全球放射(she)(she)性(xing)藥品行(xing)業(ye)的(de)(de)(de)發展趨勢，探討了監(jian)管(guan)新趨勢及(ji)其對行(xing)業(ye)的(de)(de)(de)潛在影響。
結果與結論：各國在放(fang)射(she)性藥(yao)品(pin)的(de)(de)監管(guan)(guan)(guan)上(shang)存在異質性，但共(gong)同(tong)面臨著(zhu)確保藥(yao)品(pin)安全性、有效性和(he)質量(liang)控制的(de)(de)挑戰。隨著(zhu)醫療科(ke)技的(de)(de)進步和(he)行業需(xu)求的(de)(de)變化，放(fang)射(she)性藥(yao)品(pin)監管(guan)(guan)(guan)需(xu)要更加靈活和(he)創(chuang)新的(de)(de)策略，全球放(fang)射(she)性藥(yao)品(pin)監管(guan)(guan)(guan)正(zheng)向著(zhu)加快創(chuang)新藥(yao)物開發和(he)上(shang)市、建立新技術指南、簡化審(shen)批流程以及加強國際協調和(he)標準(zhun)統一(yi)的(de)(de)方向發展。
放(fang)射(she)性藥品；監(jian)管框架；藥學研(yan)(yan)究；非臨床研(yan)(yan)究；臨床研(yan)(yan)究；國際協調
放(fang)射(she)(she)性(xing)藥品是(shi)一類特(te)(te)殊的藥物(wu)，它們含有(you)放(fang)射(she)(she)性(xing)同位素，可以(yi)被用(yong)(yong)(yong)來診斷(duan)各種疾(ji)病(bing)，如(ru)癌癥(zheng)、心臟病(bing)和(he)某些(xie)(xie)神經系統(tong)疾(ji)病(bing)，或用(yong)(yong)(yong)于治(zhi)療(liao)(liao)一些(xie)(xie)特(te)(te)定(ding)的病(bing)癥(zheng)，例如(ru)前列腺(xian)癌、甲狀腺(xian)癌。這(zhe)類藥物(wu)通過(guo)注射(she)(she)、口(kou)服或其他(ta)方式進(jin)入(ru)患(huan)者體內，放(fang)射(she)(she)出的射(she)(she)線或粒子可以(yi)通過(guo)特(te)(te)殊設備檢測并形成圖像，或直(zhi)接對(dui)病(bing)灶區域產生治(zhi)療(liao)(liao)作用(yong)(yong)(yong)。它們的獨特(te)(te)性(xing)使得其在診斷(duan)和(he)治(zhi)療(liao)(liao)特(te)(te)定(ding)疾(ji)病(bing)時更加精確(que)和(he)有(you)效。隨著科學技術的發展，新的放(fang)射(she)(she)性(xing)藥品和(he)應用(yong)(yong)(yong)方法不斷(duan)被開發，為疾(ji)病(bing)的診斷(duan)和(he)治(zhi)療(liao)(liao)提供(gong)了更多(duo)可能。
放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)同位素的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)點使得放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)研發(fa)(fa)、使用和監管均具有特(te)(te)殊(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)挑(tiao)戰性(xing)(xing)(xing)(xing)，如放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)活(huo)度(du)(du)會隨著(zhu)時間減少，必(bi)須在(zai)最佳放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)活(huo)度(du)(du)范圍內進(jin)行試驗(yan)或臨(lin)床(chuang)使用；放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)化(hua)學劑量很低，單次使用化(hua)學量大多限于微克水(shui)平，劑量必(bi)須精確(que)控制，以確(que)保治療效果和最小(xiao)化(hua)輻(fu)射損傷(shang)；生產放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)需要(yao)特(te)(te)殊(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)設(she)備(bei)和設(she)施(shi)，如回旋加速器、反應堆(dui)等，即時生成所需的(de)(de)(de)(de)(de)放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)同位素；研發(fa)(fa)、運輸、使用過程中需要(yao)采(cai)取(qu)嚴格的(de)(de)(de)(de)(de)輻(fu)射防護措施(shi)，以保護人員和環境免(mian)受(shou)放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)污(wu)染；此外，還(huan)需要(yao)嚴格執(zhi)行放(fang)射性(xing)(xing)(xing)(xing)廢物的(de)(de)(de)(de)(de)特(te)(te)殊(shu)處理措施(shi)等。
因為放射性(xing)藥品(pin)的(de)特性(xing)以及對人體和(he)環境(jing)的(de)潛在影(ying)響(xiang)，各(ge)國監管機構在放射性(xing)藥品(pin)的(de)研發、生產、運輸、使用和(he)廢棄處理等各(ge)個(ge)環節都有不同(tong)于其(qi)他藥品(pin)的(de)特殊考量，以確保人員和(he)環境(jing)安全；同(tong)時，還需要監管機構、生產商、醫(yi)療(liao)機構和(he)其(qi)他相(xiang)關(guan)方(fang)面(mian)的(de)密切合作(zuo)和(he)嚴格執行及遵守有關(guan)規定。
本(ben)文旨(zhi)在綜合(he)分析全球放(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)監(jian)(jian)(jian)管(guan)法規體(ti)系(xi)，探討其(qi)在研發(fa)、生產(chan)、使用及(ji)廢棄處理(li)環節(jie)的(de)監(jian)(jian)(jian)管(guan)特征及(ji)挑戰(zhan)。通過對(dui)比美(mei)國(guo)、歐盟(meng)、加拿大和(he)中國(guo)等主要國(guo)家和(he)地區的(de)監(jian)(jian)(jian)管(guan)框架，探索不同監(jian)(jian)(jian)管(guan)體(ti)系(xi)的(de)職能(neng)分配、法規技(ji)術指(zhi)南以及(ji)其(qi)對(dui)放(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)行(xing)業發(fa)展(zhan)的(de)影響，進而(er)為(wei)放(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)的(de)安全、有效管(guan)理(li)提供參考。
美國
美國(guo)核管理(li)委(wei)員會(hui)（Nuclear Regulatory Commission，NRC）成立(li)(li)于1974年，是美國(guo)原子能委(wei)員會(hui)中獨立(li)(li)出來的(de)(de)機構(gou)之一。NRC的(de)(de)主要作用是保護公(gong)眾(zhong)健康和(he)核能相(xiang)關安(an)全(quan)(quan)問題。該(gai)委(wei)員會(hui)負責(ze)監(jian)督反應(ying)堆的(de)(de)安(an)全(quan)(quan)和(he)保衛、反應(ying)堆的(de)(de)許(xu)可證頒發(fa)和(he)更(geng)新、放(fang)(fang)射性材(cai)料的(de)(de)許(xu)可證頒發(fa)、放(fang)(fang)射性核素的(de)(de)安(an)全(quan)(quan)許(xu)可證頒發(fa)以及(ji)乏燃料的(de)(de)管理(li)，包括(kuo)貯存、安(an)全(quan)(quan)、回收和(he)處置。NRC還監(jian)管放(fang)(fang)射性材(cai)料的(de)(de)醫(yi)療(liao)(liao)應(ying)用，包括(kuo)涉(she)及(ji)輻射暴露(lu)的(de)(de)監(jian)管法規的(de)(de)制(zhi)定。NRC直接監(jian)管所有聯邦機構(gou)以及(ji)州立(li)(li)機構(gou)的(de)(de)放(fang)(fang)射性材(cai)料的(de)(de)醫(yi)療(liao)(liao)應(ying)用。
而放(fang)射性(xing)藥品的注冊管(guan)理歸屬(shu)藥品管(guan)理，由美(mei)國食品藥品管(guan)理局（Food and Drug Administration， FDA）負責。
歐盟
歐盟通過《放射性藥品(pin)(pin)指令》（Directive on Radioactive Medicinal Products）對放射性藥品(pin)(pin)的(de)(de)監(jian)管(guan)進(jin)行統一規(gui)范。該(gai)指令規(gui)定了放射性藥品(pin)(pin)的(de)(de)注冊(ce)、監(jian)管(guan)和申(shen)請流(liu)程，以確保其在(zai)歐盟內(nei)部的(de)(de)安(an)全和有效使用。
根據《放射(she)性(xing)藥(yao)品指(zhi)令》，歐盟(meng)成(cheng)員國(guo)需要(yao)(yao)確保放射(she)性(xing)藥(yao)品符合歐盟(meng)的質量、安全和有效性(xing)標準(zhun)，并且需要(yao)(yao)進行相應的許可和監管。此外，歐盟(meng)委員會(hui)通(tong)過歐洲藥(yao)品管理局（European Medicines Agency，EMA）負責協調和監督放射(she)性(xing)藥(yao)品的注冊并制定相關技術(shu)要(yao)(yao)求，以(yi)確保在歐盟(meng)內部形成(cheng)統(tong)一的監管體系。
加拿大
加(jia)拿大核安全委員會（Canadian Nuclear Safety Commission，CNSC）負責放射性(xing)藥品在放射性(xing)材料的(de)處理、運輸、包(bao)裝、進(jin)口、出口、儲存和(he)處置方面輻射安全的(de)資質(zhi)管理。CNSC還監管用于制備放射性(xing)核素的(de)設備，如核反應堆、醫用直線加(jia)速器(qi)和(he)回旋(xuan)加(jia)速器(qi)的(de)使(shi)用資質(zhi)管理。
加(jia)(jia)拿(na)大(da)針(zhen)對放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)的監(jian)(jian)(jian)管(guan)設立(li)了生物和放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)管(guan)理(li)局（Biologic and Radiopharmaceutical Drugs Directorate，BRDD），該(gai)機構隸屬(shu)于加(jia)(jia)拿(na)大(da)衛生部，負(fu)責監(jian)(jian)(jian)管(guan)加(jia)(jia)拿(na)大(da)的生物藥(yao)(yao)物（包括疫(yi)苗在內(nei)的活源產品(pin)）、放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)以及供(gong)人類使用(yong)的細胞、組織和器官。BRDD負(fu)責確(que)保這些藥(yao)(yao)物的質量、安全(quan)和有效性(xing)，并監(jian)(jian)(jian)督(du)其在加(jia)(jia)拿(na)大(da)的注(zhu)冊、許可等。
中國
國(guo)(guo)家藥品監(jian)督(du)管(guan)(guan)理(li)局（National Medical Products Administration，NMPA）負(fu)責對放射性藥品的(de)臨床開發(fa)及注冊審批進行監(jian)管(guan)(guan)。我國(guo)(guo)生態環(huan)境部(bu)作為(wei)國(guo)(guo)務院核(he)與輻射安(an)(an)(an)全(quan)監(jian)督(du)管(guan)(guan)理(li)部(bu)門，負(fu)責核(he)與輻射安(an)(an)(an)全(quan)的(de)監(jian)督(du)管(guan)(guan)理(li)，擬訂有關政策、規劃(hua)、標準，并牽頭負(fu)責核(he)安(an)(an)(an)全(quan)工(gong)作協調機(ji)制的(de)相關工(gong)作。此(ci)外，該部(bu)門還(huan)參(can)與核(he)事故應(ying)急處理(li)，負(fu)責輻射環(huan)境事故應(ying)急處理(li)工(gong)作，監(jian)督(du)管(guan)(guan)理(li)核(he)設(she)施和(he)放射源(yuan)安(an)(an)(an)全(quan)及核(he)設(she)施、核(he)技術的(de)應(ying)用，伴(ban)有放射性礦產資源(yuan)開發(fa)利(li)用中(zhong)的(de)污染防治(zhi)。此(ci)外，生態環(huan)境部(bu)還(huan)負(fu)責對核(he)材料進行管(guan)(guan)制和(he)對民用核(he)安(an)(an)(an)全(quan)設(she)備設(she)計、制造(zao)、安(an)(an)(an)裝(zhuang)活動實施監(jian)督(du)管(guan)(guan)理(li)。
此(ci)外，我國涉及放射性藥品監(jian)管(guan)的(de)部(bu)(bu)(bu)門還包括交通運(yun)輸部(bu)(bu)(bu)、工(gong)(gong)業和(he)信息化部(bu)(bu)(bu)、公安部(bu)(bu)(bu)、商務部(bu)(bu)(bu)、海關總署，以及國家衛(wei)生(sheng)健康委員(yuan)會和(he)國家國防(fang)科技工(gong)(gong)業局。這(zhe)些(xie)部(bu)(bu)(bu)門共同參與對(dui)放射性藥品全生(sheng)命(ming)周期不同環節的(de)監(jian)管(guan)。然而，這(zhe)種(zhong)管(guan)理模式可能存在交叉重疊，甚至要求不一(yi)致的(de)地方，相關部(bu)(bu)(bu)門缺(que)乏主導和(he)協(xie)調統一(yi)。
不同國家和地區監管主體及其職能小結
由于(yu)監(jian)管(guan)(guan)(guan)體(ti)系設置及職能的不同(tong)，有(you)些國家依據放(fang)藥的特殊性(xing)相(xiang)對系統集中(zhong)地管(guan)(guan)(guan)理放(fang)射性(xing)藥品(pin)的各個環節(jie)，如美國和加拿大由核監(jian)管(guan)(guan)(guan)委員會負責(ze)反應(ying)堆、核素、放(fang)射性(xing)廢物以及相(xiang)關人員資質(zhi)的監(jian)管(guan)(guan)(guan)，藥監(jian)機構主要負責(ze)放(fang)射性(xing)藥品(pin)注冊及生產的監(jian)管(guan)(guan)(guan)；我國涉(she)及多部門監(jian)管(guan)(guan)(guan)。詳見表1。
放射性藥品的定義及相關物質的管理
美國
聯邦法(fa)規對放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)定義(yi)為（1）通過發射核粒(li)子或光子表現出不穩定核的(de)自發解體擬(ni)(ni)用于診斷(duan)或監測(ce)人(ren)類疾病的(de)藥(yao)(yao)品(pin)；或（2）擬(ni)(ni)用于制備此類物品(pin)的(de)任何(he)非(fei)放(fang)射性(xing)試劑盒或核素發生器。診斷(duan)性(xing)放(fang)射性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)通常是含有(you)放(fang)射性(xing)核素的(de)化學藥(yao)(yao)品(pin)或生物產品(pin)，放(fang)射性(xing)核素通常與(yu)配體或載體相連(lian)。
FDA根據(ju)ICH Q7原則，將放(fang)射性元(yuan)素前體(ti)、發生(sheng)器、配(pei)體(ti)定義為中間(jian)體(ti)，可歸(gui)檔藥物主(zhu)文件（Drug Master File，DMF），并要求(qiu)按照GMP（Good Manufacturing Practice）生(sheng)產。
歐盟
根據EMA指令(ling)2001/83/EC及(ji)歐洲藥典(dian)，放射(she)(she)性(xing)藥品包(bao)括（1）含(han)有一(yi)種或幾種放射(she)(she)性(xing)核(he)素的(de)(de)制(zhi)劑(ji)；（2）放射(she)(she)性(xing)核(he)素發生器；（3）與核(he)素發生器配套使用，制(zhi)備放射(she)(she)性(xing)藥品的(de)(de)冷藥盒；（4）放射(she)(she)性(xing)核(he)素前體。
歐盟規(gui)定對于核素發生器(qi)、藥盒、放(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)前體(ti)和工業(ye)制(zhi)備的放(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)藥品都需要獲得上市許(xu)可(ke)（MAA），其中放(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)核素發生器(qi)、放(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)核素前體(ti)不能單獨(du)使用(yong)，僅可(ke)作為放(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)配體(ti)類(lei)藥物的一(yi)部分(fen)使用(yong)。
加拿大
在加(jia)拿(na)大銷(xiao)售的(de)(de)所有藥(yao)(yao)物均受《食(shi)品(pin)(pin)(pin)和藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)法(fa)》的(de)(de)約束。放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)被列(lie)在《食(shi)品(pin)(pin)(pin)和藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)法(fa)》的(de)(de)附表C中。在加(jia)拿(na)大的(de)(de)《食(shi)品(pin)(pin)(pin)和藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)法(fa)》（C.03.201）中，對放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)的(de)(de)定義涵蓋了(le)用于(yu)診斷或治療(liao)的(de)(de)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)同(tong)位素，以及制備(bei)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)過程中所需的(de)(de)藥(yao)(yao)物組成和相關物質，包括(kuo)發生(sheng)器、制備(bei)藥(yao)(yao)盒等。
根據《食品和藥(yao)品法》第(di)3部分的(de)要求(qiu)，對(dui)于非放射性試劑盒（冷藥(yao)盒）應按照藥(yao)品管理，單獨申請上市(shi)許可，獲得(de)批準(zhun)后，被賦予藥(yao)品識別號（Drug Identification Number，DIN）。
中國
《中(zhong)(zhong)(zhong)華人民共和國藥(yao)(yao)品(pin)管(guan)(guan)理法》及(ji)《放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)管(guan)(guan)理辦法》中(zhong)(zhong)(zhong)對放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)的(de)定義為用于臨床診(zhen)(zhen)斷或者(zhe)治療的(de)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)核(he)素(su)制(zhi)(zhi)劑或者(zhe)其(qi)(qi)(qi)標(biao)記藥(yao)(yao)物。2024年(nian)國家藥(yao)(yao)品(pin)監督(du)管(guan)(guan)理局組織起草(cao)的(de)《放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產檢查(cha)指(zhi)南》征求意見(jian)稿中(zhong)(zhong)(zhong)規定，放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)指(zhi)含放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)核(he)素(su)的(de)用于臨床診(zhen)(zhen)斷或者(zhe)治療的(de)制(zhi)(zhi)劑及(ji)其(qi)(qi)(qi)標(biao)記藥(yao)(yao)物，包括醫(yi)用放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)核(he)素(su)發生(sheng)器(qi)及(ji)其(qi)(qi)(qi)配套藥(yao)(yao)盒(he)、正電子類放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)、放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)體內(nei)植入制(zhi)(zhi)品(pin)、即(ji)時標(biao)記放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)、放(fang)(fang)射(she)(she)免疫(yi)分析藥(yao)(yao)盒(he)、其(qi)(qi)(qi)他反應(ying)堆和加速(su)器(qi)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)。但放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)前體、核(he)素(su)、發生(sheng)器(qi)的(de)監管(guan)(guan)注冊路徑尚未明確。
藥學研究指導原則
美國
尚(shang)未出臺(tai)針對(dui)放射性(xing)藥品特殊性(xing)的藥學(xue)技術指導原則(ze)，共性(xing)指導原則(ze)參考美國聯邦法規和美國藥典（United States Pharmacopeia，USP）。
歐盟
EMA發(fa)布的(de)《放(fang)(fang)射(she)性藥品(pin)(pin)指(zhi)導原則》規定(ding)了放(fang)(fang)射(she)性藥品(pin)(pin)上(shang)市許可或(huo)藥品(pin)(pin)變更(geng)申(shen)請(qing)申(shen)報資(zi)料的(de)提交要(yao)求。歐洲藥典總(zong)論中(zhong)(zhong)有針對放(fang)(fang)藥化學前體的(de)技術(shu)要(yao)求，各論中(zhong)(zhong)也有針對一(yi)些具(ju)體放(fang)(fang)射(she)性核素的(de)標(biao)準(zhun)要(yao)求。
加拿大
加拿大針(zhen)對(dui)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)品，除需(xu)(xu)依據(ju)(ju)GMP一般性(xing)指導原則(ze)（GUI-0001），還對(dui)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)品（GUI0026）、PET放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)品（GUI-0071）、放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)臨(lin)床試驗藥(yao)物GMP標(biao)(biao)準（GUI-0036）增(zeng)加了相應(ying)的指導原則(ze)，都可在GMP法規(gui)中(zhong)找到。對(dui)于(yu)新藥(yao)，在適(shi)(shi)當范圍內(nei)要有(you)連續3批驗證(zheng)數據(ju)(ju)，以驗證(zheng)其在制(zhi)備過程中(zhong)有(you)充分(fen)(fen)的質(zhi)控(kong)，從而能可靠(kao)地生產出合格(ge)產品。分(fen)(fen)析方法應(ying)適(shi)(shi)當控(kong)制(zhi)，對(dui)于(yu)Ⅰ期臨(lin)床研(yan)究來說，必(bi)(bi)須(xu)進行(xing)(xing)無(wu)菌(jun)和(he)(he)內(nei)毒素檢測。有(you)效期須(xu)有(you)藥(yao)物穩定性(xing)數據(ju)(ju)的支持，如(ru)果(guo)涉及運輸，必(bi)(bi)須(xu)對(dui)運輸條件進行(xing)(xing)測試。需(xu)(xu)要說明關鍵原料（如(ru)核素和(he)(he)前體）的來源、生產和(he)(he)規(gui)格(ge)，如(ru)果(guo)前體不是購買的，則(ze)需(xu)(xu)額外提(ti)供前體相關信息(xi)。必(bi)(bi)須(xu)提(ti)供證(zheng)據(ju)(ju)證(zheng)明藥(yao)物和(he)(he)前體已(yi)被表征，且雜質(zhi)（潛在的和(he)(he)實際存在的）已(yi)被評估(gu)。必(bi)(bi)須(xu)描述(shu)用于(yu)分(fen)(fen)析的參考標(biao)(biao)準。
中國
國家藥(yao)品(pin)監(jian)督(du)管理局藥(yao)品(pin)審評(ping)中心（Center for Drug Evaluation，CDE）目前已陸(lu)續發布了針對(dui)放(fang)射(she)性藥(yao)品(pin)的藥(yao)學(xue)(xue)指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)，如《放(fang)射(she)性化學(xue)(xue)仿制藥(yao)藥(yao)學(xue)(xue)研究技術指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)》、《氟[18F]脫(tuo)氧葡(pu)糖注(zhu)射(she)液仿制藥(yao)藥(yao)學(xue)(xue)研究技術要求（試行）》，兼顧放(fang)射(she)性藥(yao)品(pin)的共性問題(ti)及(ji)亟(ji)待(dai)解決的問題(ti)建立了專門(men)的指(zhi)導(dao)原(yuan)則(ze)。
非臨床研究指導原則
美國
FDA頒布了一(yi)系列非(fei)(fei)臨床(chuang)指導原則(ze)，包括《腫瘤治療(liao)用(yong)放射(she)性(xing)藥品(pin)非(fei)(fei)臨床(chuang)研究和(he)標簽建議》、《治療(liao)用(yong)放射(she)性(xing)藥品(pin)遲發放射(she)毒性(xing)的非(fei)(fei)臨床(chuang)評(ping)價》、《微劑量(liang)放射(she)性(xing)診斷(duan)藥物的非(fei)(fei)臨床(chuang)研究建議》。
歐盟
成員國必須遵(zun)循國際人用(yong)(yong)藥(yao)品(pin)(pin)(pin)注冊技術要求協調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）（M3），以及EMA發布的(de)(de)《放(fang)(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)(pin)非臨(lin)床要求指導原則（草(cao)案）》。該指南涵(han)蓋了診斷和治療(liao)用(yong)(yong)放(fang)(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)(pin)，描述(shu)了在申請上市許可或臨(lin)床試驗時需要提交的(de)(de)與(yu)放(fang)(fang)射性藥(yao)品(pin)(pin)(pin)非放(fang)(fang)射性部分相(xiang)關的(de)(de)非臨(lin)床數據。
加拿大
加拿大(da)采納ICH（M3），并發布了《放射性藥(yao)品、配(pei)套(tao)藥(yao)盒和發生器：附(fu)件C藥(yao)物的提交信息》。
中國
為(wei)推(tui)動和規范(fan)中(zhong)國(guo)放射(she)性(xing)(xing)(xing)診(zhen)斷藥物(wu)的(de)研發(fa)(fa)，國(guo)家藥品(pin)監督管理局(ju)藥品(pin)審(shen)評中(zhong)心(xin)于(yu)2021年(nian)2月發(fa)(fa)布(bu)了(le)《放射(she)性(xing)(xing)(xing)體(ti)內(nei)診(zhen)斷藥物(wu)非臨(lin)床研究(jiu)技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原則》，著重介(jie)紹了(le)放射(she)性(xing)(xing)(xing)診(zhen)斷藥物(wu)非臨(lin)床研究(jiu)的(de)內(nei)容及特(te)殊考慮，明確了(le)需關(guan)注的(de)受(shou)試(shi)(shi)物(wu)的(de)特(te)別(bie)要(yao)求(qiu)、擴展(zhan)的(de)單次(ci)給(gei)(gei)藥毒(du)性(xing)(xing)(xing)試(shi)(shi)驗的(de)適用(yong)條件及具體(ti)技(ji)術(shu)要(yao)求(qiu)，闡述了(le)該類藥物(wu)遺傳(chuan)毒(du)性(xing)(xing)(xing)、生殖毒(du)性(xing)(xing)(xing)、致癌(ai)性(xing)(xing)(xing)、輻(fu)射(she)安全(quan)性(xing)(xing)(xing)評估的(de)考慮因素等。2024年(nian)1月，國(guo)家藥品(pin)監督管理局(ju)藥品(pin)審(shen)評中(zhong)心(xin)還發(fa)(fa)布(bu)了(le)《放射(she)性(xing)(xing)(xing)治療(liao)藥物(wu)非臨(lin)床研究(jiu)技(ji)術(shu)指(zhi)導(dao)原則》，適用(yong)于(yu)全(quan)身給(gei)(gei)藥途徑的(de)放射(she)性(xing)(xing)(xing)治療(liao)藥物(wu)。
不同國家和地區指導原則小結
不同國(guo)家(jia)和地區的(de)非臨床研究指導原則總結見表2。
臨床研究指導原則及臨床使用資質監管
臨(lin)床(chuang)研(yan)究指(zhi)導(dao)原則在臨(lin)床(chuang)指(zhi)導(dao)原則方面，FDA尚未針對放射性治療藥物(wu)制定臨(lin)床(chuang)研(yan)究指(zhi)南(nan)，主要參(can)考(kao)《醫(yi)學成像藥物(wu)和(he)生物(wu)制品的(de)開發(fa)2：臨(lin)床(chuang)適(shi)應證》。
歐盟和加(jia)拿大也尚未出臺針對臨床研究的專門指南(nan)。
國家藥(yao)(yao)品(pin)(pin)監督(du)管理局藥(yao)(yao)品(pin)(pin)審評中心頒(ban)布了《放射性體內(nei)診斷藥(yao)(yao)物臨床(chuang)評價技術指(zhi)(zhi)導(dao)原則(ze)》和《放射性體內(nei)治療藥(yao)(yao)物臨床(chuang)評價技術指(zhi)(zhi)導(dao)原則(ze)》。后者是全球(qiu)首(shou)個(ge)針對放射性治療藥(yao)(yao)物的(de)臨床(chuang)研究指(zhi)(zhi)導(dao)原則(ze)。
藥(yao)品審評中心和(he)(he)FDA在(zai)放射(she)性(xing)(xing)藥(yao)品的(de)臨床評價指導(dao)原則(ze)中，均(jun)強調了安全(quan)性(xing)(xing)、有效(xiao)性(xing)(xing)、藥(yao)代(dai)動力學、劑量(liang)優化和(he)(he)質量(liang)控制等方面的(de)考慮。FDA側(ce)重于(yu)詳細的(de)臨床研(yan)究設計和(he)(he)數(shu)據管理，而我(wo)國則(ze)更(geng)加(jia)關注藥(yao)物在(zai)體(ti)內(nei)診斷和(he)(he)治療中的(de)具(ju)體(ti)應(ying)用(yong)。
在臨床使(shi)用資質監管(guan)(guan)(guan)方(fang)面，美(mei)(mei)國監管(guan)(guan)(guan)重點(dian)是管(guan)(guan)(guan)理“人(ren)員(yuan)(yuan)資質”。美(mei)(mei)國核管(guan)(guan)(guan)理委員(yuan)(yuan)會（NRC）對臨床使(shi)用放(fang)射性(xing)藥品的(de)(de)醫(yi)生(sheng)(sheng)提出了具體(ti)培訓(xun)(xun)時(shi)長和(he)(he)經驗（T&E）的(de)(de)要求(qiu)，具體(ti)包括醫(yi)生(sheng)(sheng)需完成至(zhi)少400小時(shi)的(de)(de)T&E，其中(zhong)包括200小時(shi)的(de)(de)課堂和(he)(he)實驗室培訓(xun)(xun)以及200小時(shi)的(de)(de)工作(zuo)經驗；對于每種新(xin)的(de)(de)放(fang)射性(xing)藥物(wu)(wu)，醫(yi)生(sheng)(sheng)需額外完成80小時(shi)的(de)(de)培訓(xun)(xun)。這(zhe)些建議旨在確保(bao)醫(yi)生(sheng)(sheng)具備管(guan)(guan)(guan)理放(fang)射性(xing)藥物(wu)(wu)所需的(de)(de)資質，保(bao)證患者(zhe)、家庭成員(yuan)(yuan)和(he)(he)護理人(ren)員(yuan)(yuan)的(de)(de)安(an)全。
我(wo)國相(xiang)關法(fa)規規定(ding)，使(shi)用放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)的醫(yi)院應取得輻射(she)安全許(xu)可(ke)證、放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)使(shi)用許(xu)可(ke)證、放(fang)射(she)診療(liao)許(xu)可(ke)證、醫(yi)療(liao)機構執業許(xu)可(ke)證等，并按照《醫(yi)療(liao)機構制備(bei)正電子類放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)管(guan)理暫行(xing)規定(ding)》、《藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)生(sheng)產質量管(guan)理規范（2010年修訂）》放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)附錄進行(xing)醫(yi)院放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)(pin)的標記和使(shi)用。
注冊路徑監管對比
表3對(dui)比分析了(le)不同國家和地區針對(dui)放射(she)(she)(she)性藥(yao)(yao)品的(de)注(zhu)冊監管路徑。在臨床試驗申請(qing)中，歐(ou)盟和加拿(na)大均有(you)針對(dui)放射(she)(she)(she)性藥(yao)(yao)品資料要求的(de)技術(shu)指南。對(dui)于(yu)放射(she)(she)(she)性藥(yao)(yao)品前體、核素、發生(sheng)器等(deng)，美國、加拿(na)大按照藥(yao)(yao)物主文件[Drug Master Files（DMF）/Active Substance Master File（ASMF）/Master Files(MFs)]進行管理；歐(ou)盟法規明確了(le)對(dui)于(yu)核素發生(sheng)器、藥(yao)(yao)盒、放射(she)(she)(she)性前體和工(gong)業制(zhi)備(bei)的(de)放射(she)(she)(she)性藥(yao)(yao)品都需(xu)要獲得上市批準。
隨著醫療行業的(de)(de)發(fa)展，特別是在(zai)放(fang)射(she)性藥(yao)品領域，全球主要藥(yao)品監管機(ji)構(gou)正在(zai)采取(qu)新的(de)(de)措施(shi)來加速(su)創(chuang)新藥(yao)物(wu)的(de)(de)開發(fa)和上市，同時確(que)保(bao)藥(yao)品的(de)(de)安全性和有(you)效性。
美國
FDA近(jin)期更新了(le)藥物競爭行動計劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），旨(zhi)在加(jia)快(kuai)非專利藥品（包(bao)括(kuo)放射性藥品）的申請審查過程(cheng)，促進非專利放射性藥品的快(kuai)速開(kai)發(fa)和供應。
歐盟
自從(cong)歐盟理事會指(zhi)令(ling)89/343/EEC將(jiang)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)納入(ru)藥品(pin)(pin)立法(fa)框架(jia)后(hou)不久，符合放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)特(te)殊性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)特(te)定指(zhi)南(nan)(nan)一直在不斷修改更新中。EMA強調(diao)，盡(jin)管一些指(zhi)南(nan)(nan)明(ming)確(que)(que)將(jiang)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)排除在其適用范圍之(zhi)外(wai)，但這些指(zhi)南(nan)(nan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)基本原(yuan)則及(ji)理念(nian)在某些情況(kuang)下，也可(ke)以(yi)作為(wei)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)指(zhi)導。當前(qian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)指(zhi)南(nan)(nan)（EMEA/CHMP/QWP/306970/2007）是2008年(nian)(nian)發(fa)布(bu)(bu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)量(liang)指(zhi)南(nan)(nan)，作為(wei)1990年(nian)(nian)原(yuan)始指(zhi)南(nan)(nan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)更新。在評(ping)估(gu)越來越多的(de)(de)(de)(de)(de)(de)上市申請、變更申請和(he)涉及(ji)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床試驗(yan)過程(cheng)中獲得(de)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)經驗(yan)表明(ming)，對(dui)當前(qian)指(zhi)南(nan)(nan)進(jin)行修訂是特(te)別必要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，因此(ci)2023年(nian)(nian)7月，歐盟發(fa)布(bu)(bu)了放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)指(zhi)導原(yuan)則修訂的(de)(de)(de)(de)(de)(de)概念(nian)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)文(wen)件，計劃(hua)對(dui)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)及(ji)其相(xiang)關產(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)指(zhi)南(nan)(nan)進(jin)行更新和(he)完善，包括明(ming)確(que)(que)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)核素發(fa)生器、前(qian)體和(he)配套藥盒定義(yi)，明(ming)確(que)(que)生產(chan)過程(cheng)中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)關鍵(jian)步驟、生產(chan)操作的(de)(de)(de)(de)(de)(de)要(yao)(yao)求，以(yi)及(ji)對(dui)穩定性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)方案和(he)劑(ji)量(liang)操作準確(que)(que)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)提供具體指(zhi)導。此(ci)外(wai)，還討論了解決化學和(he)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)雜質(zhi)閾值缺乏的(de)(de)(de)(de)(de)(de)問題，明(ming)確(que)(que)歐洲藥典的(de)(de)(de)(de)(de)(de)適用性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)，以(yi)適應(ying)放(fang)(fang)(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)藥品(pin)(pin)領域的(de)(de)(de)(de)(de)(de)最新發(fa)展(zhan)和(he)實(shi)踐。
加拿大
2023年(nian)9月(yue)加拿(na)(na)大核(he)安全(quan)委(wei)員會與生物和(he)(he)(he)(he)放射(she)性藥品管理(li)局就最小(xiao)化(hua)監管重疊并有效利用政府資源進行(xing)協商和(he)(he)(he)(he)合作(zuo)達成諒解備(bei)忘錄，旨(zhi)在劑量測(ce)定、體(ti)外(wai)測(ce)定和(he)(he)(he)(he)體(ti)內監測(ce)、國家劑量登(deng)記、加拿(na)(na)大放射(she)監測(ce)網絡和(he)(he)(he)(he)固定點監視網絡、其(qi)他(ta)研究(jiu)和(he)(he)(he)(he)調(diao)查以及輻射(she)和(he)(he)(he)(he)核(he)應(ying)急事件(jian)等方面明確責(ze)任。
中國
2021年(nian)(nian)6月24日國(guo)(guo)家(jia)原(yuan)子能機構聯合科(ke)技部、公(gong)安部、生態環境部、交通運(yun)輸部、國(guo)(guo)家(jia)衛生健(jian)康委員會、國(guo)(guo)家(jia)醫療保(bao)障局(ju)、國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)理局(ju)七部門正(zheng)式發(fa)布了(le)《醫用同位素中長(chang)期(qi)發(fa)展規劃（2021-2035年(nian)(nian)）》，為(wei)醫用核反(fan)應(ying)堆和(he)上游供應(ying)鏈建設提供了(le)長(chang)期(qi)規劃。國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)理局(ju)于2023年(nian)(nian)4月發(fa)布了(le)《國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)監局(ju)關于改革完(wan)善放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)品(pin)審(shen)(shen)評(ping)審(shen)(shen)批管(guan)理體系的(de)(de)意見》，提出(chu)鼓勵放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)注冊，優化(hua)審(shen)(shen)評(ping)機制(zhi)，完(wan)善技術(shu)評(ping)價體系。國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)品(pin)監督(du)管(guan)理局(ju)藥(yao)品(pin)審(shen)(shen)評(ping)中心及中國(guo)(guo)食品(pin)藥(yao)品(pin)檢(jian)定(ding)研(yan)究院也在不斷發(fa)布新(xin)的(de)(de)技術(shu)指導原(yuan)則和(he)質(zhi)量(liang)控制(zhi)指導原(yuan)則，旨在指導放(fang)射(she)性(xing)藥(yao)品(pin)的(de)(de)研(yan)發(fa)和(he)質(zhi)控。
各國在(zai)(zai)放射(she)性(xing)(xing)(xing)藥品的(de)(de)(de)監(jian)管(guan)上存在(zai)(zai)異質性(xing)(xing)(xing)，但(dan)共同面臨著(zhu)確保藥品安全性(xing)(xing)(xing)、有效性(xing)(xing)(xing)和(he)質量控(kong)制的(de)(de)(de)挑戰。隨著(zhu)醫療(liao)科技的(de)(de)(de)進步和(he)行業(ye)需求的(de)(de)(de)變化(hua)，放射(she)性(xing)(xing)(xing)藥品監(jian)管(guan)需要(yao)更加(jia)(jia)靈活(huo)和(he)創新(xin)的(de)(de)(de)策略(lve)，全球放射(she)性(xing)(xing)(xing)藥品監(jian)管(guan)正向(xiang)著(zhu)加(jia)(jia)快(kuai)創新(xin)藥物開發(fa)(fa)和(he)上市、建立新(xin)技術(shu)指南、簡化(hua)審批流程以(yi)及加(jia)(jia)強國際協調和(he)標準統一(yi)的(de)(de)(de)方向(xiang)發(fa)(fa)展。
參考文獻
詳見《中(zhong)國藥事》 2025年1月 第39卷 第1期
作者
屈巧玲，吳小艷，柏娟，王筱楠(nan)，楊春(chun)梅，田亮，劉爽，宋(song)華琳，邵穎，張象麟
拜耳醫藥保健有限公司；
武(wu)漢社泰醫療科技有限(xian)公司(si)；
通用電氣藥業（上海）有限公司；
北京(jing)先通(tong)國際醫藥科技股份有(you)限(xian)公司；
江蘇先聲再明醫藥(yao)有(you)限公司；
南(nan)開大學法學院；
弘(hong)星相和生物科(ke)技(ji)有限公(gong)司；
亦弘商學院
文章來源
凡(fan)默(mo)谷公(gong)眾(zhong)號
地(di)址(zhi)：北京豐臺區(qu)麗澤(ze)商務區(qu)平安幸福中心
