2025-03-03
雙膦酸鹽背景概述
骨(gu)轉(zhuan)移(yi)(yi)又稱(cheng)為(wei)(wei)轉(zhuan)移(yi)(yi)性(xing)骨(gu)病(bing)，是某些原發(fa)于骨(gu)組(zu)織以(yi)外(wai)的(de)(de)(de)(de)惡(e)性(xing)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)經血(xue)行轉(zhuan)移(yi)(yi)至骨(gu)組(zu)織引起(qi)的(de)(de)(de)(de)以(yi)骨(gu)損害、疼痛為(wei)(wei)主(zhu)(zhu)要表現的(de)(de)(de)(de)疾病(bing)，骨(gu)改(gai)良藥物(wu)(wu)是一(yi)(yi)類旨在緩解因骨(gu)轉(zhuan)移(yi)(yi)引起(qi)的(de)(de)(de)(de) SREs 藥物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)總稱(cheng)，目(mu)前主(zhu)(zhu)要包括雙(shuang)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)類藥物(wu)(wu)和(he)(he) RANKL 抑制(zhi)劑（本文(wen)僅討論雙(shuang)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)類藥物(wu)(wu)）。在核(he)(he)(he)醫學(xue)中(zhong)，使用最普(pu)遍的(de)(de)(de)(de)診斷(duan)(duan)核(he)(he)(he)藥99mTc標記的(de)(de)(de)(de)雙(shuang)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)衍生物(wu)(wu)，如(ru)全(quan)身核(he)(he)(he)素骨(gu)顯(xian)像劑亞(ya)(ya)甲基二磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)（99mTc‐MDP）和(he)(he)羥亞(ya)(ya)甲基二磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)（99mTc‐HMDP），已(yi)作為(wei)(wei)骨(gu)單光子發(fa)射(she)計算(suan)機(ji)斷(duan)(duan)層掃描(miao)（SPECT）成像劑使用了超過40年。這類診斷(duan)(duan)核(he)(he)(he)藥在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)學(xue)和(he)(he)非(fei)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)學(xue)領(ling)域都有廣泛(fan)應(ying)用，包括腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)分期、治療反(fan)應(ying)評估以(yi)及(ji)良性(xing)骨(gu)疾病(bing)的(de)(de)(de)(de)診斷(duan)(duan)。1968年第一(yi)(yi)個雙(shuang)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)被(bei)報道；1977年，第一(yi)(yi)代的(de)(de)(de)(de)依替膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈉（Etidronate）由(you)美國的(de)(de)(de)(de)寶潔（P&G）公司開(kai)發(fa)上(shang)市。基于依替膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈉開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)(de)治療性(xing)雙(shuang)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)核(he)(he)(he)藥如(ru)[188Re]Re-Etidronate也已(yi)進(jin)行了臨床研究，顯(xian)示出一(yi)(yi)定的(de)(de)(de)(de)療效和(he)(he)改(gai)善患者生活質量(liang)的(de)(de)(de)(de)潛力。
雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)分(fen)子(zi)(zi)中P-C-P結構是其產生(sheng)抑(yi)(yi)制(zhi)骨(gu)吸收(shou)(shou)活性的(de)(de)(de)(de)必要條(tiao)件。雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)分(fen)子(zi)(zi)中磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)根上的(de)(de)(de)(de)氧原(yuan)子(zi)(zi)能與鈣離子(zi)(zi)螯合(he)，形成二(er)配位體從而(er)抑(yi)(yi)制(zhi)骨(gu)吸收(shou)(shou)。雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)類藥(yao)物的(de)(de)(de)(de)藥(yao)效強度取(qu)(qu)決(jue)于各藥(yao)的(de)(de)(de)(de)碳原(yuan)子(zi)(zi)上取(qu)(qu)代(dai)側(ce)鏈(lian)的(de)(de)(de)(de)類型，即C原(yuan)子(zi)(zi)上的(de)(de)(de)(de)R1和R2側(ce)鏈(lian)取(qu)(qu)代(dai)基(ji)(ji)（上圖所示(shi)），R1側(ce)鏈(lian)取(qu)(qu)代(dai)基(ji)(ji)主要參與雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)與骨(gu)基(ji)(ji)質(zhi)中的(de)(de)(de)(de)羥基(ji)(ji)磷(lin)灰石的(de)(de)(de)(de)結合(he)，決(jue)定(ding)了雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)分(fen)子(zi)(zi)在(zai)體內(nei)(nei)能否迅速而(er)選擇性地結合(he)到骨(gu)基(ji)(ji)質(zhi)表面。R2側(ce)鏈(lian)取(qu)(qu)代(dai)基(ji)(ji)對雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)類藥(yao)物抗骨(gu)質(zhi)吸收(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)強度起著重要作用(yong)。一些雙(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)如第一代(dai)的(de)(de)(de)(de)依替(ti)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉（Etidronate）和氯屈膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉（Clodronate）被破(po)骨(gu)細(xi)胞(bao)攝取(qu)(qu)后代(dai)謝(xie)為非水解的(de)(de)(de)(de)具有潛(qian)在(zai)細(xi)胞(bao)毒(du)性的(de)(de)(de)(de)腺苷三(san)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan) (adenosine triphosphate, ATP) 類似物，并在(zai)細(xi)胞(bao)內(nei)(nei)大量堆積，使得ATP不能作為能量來(lai)源，從而(er)抑(yi)(yi)制(zhi)許多細(xi)胞(bao)內(nei)(nei)代(dai)謝(xie)性相關蛋白酶，對破(po)骨(gu)細(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)長起到抑(yi)(yi)制(zhi)作用(yong)，促進破(po)骨(gu)細(xi)胞(bao)凋亡，而(er)達到抑(yi)(yi)制(zhi)骨(gu)吸收(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)作用(yong)。
R2側鏈(lian)(lian)決定生物(wu)活性(xing)，對其抗(kang)(kang)骨(gu)(gu)質吸(xi)收(shou)的(de)(de)強(qiang)度(du)(du)起(qi)著重要作(zuo)用(yong)，取代(dai)(dai)基(ji)(ji)側鏈(lian)(lian)的(de)(de)長(chang)短對雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)的(de)(de)活性(xing)起(qi)決定性(xing)作(zuo)用(yong)，適宜(yi)的(de)(de)碳鏈(lian)(lian)長(chang)度(du)(du)可提高藥(yao)物(wu)的(de)(de)穩定性(xing)和生物(wu)利用(yong)度(du)(du)。第(di)三代(dai)(dai)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)含(han)(han)有含(han)(han)氮(dan)(dan)R2側鏈(lian)(lian)，其抑制(zhi)骨(gu)(gu)吸(xi)收(shou)和抗(kang)(kang)骨(gu)(gu)折能力顯(xian)著增加，如(ru)(ru)具(ju)有雜環結(jie)構的(de)(de)含(han)(han)氮(dan)(dan)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)唑來膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鈉( Zoledronate)，顯(xian)示(shi)出更強(qiang)的(de)(de)抗(kang)(kang)吸(xi)收(shou)效果(guo)。這些含(han)(han)氮(dan)(dan)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)通過抑制(zhi)甲羥戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)生物(wu)合(he)成途徑中的(de)(de)關鍵(jian)酶，如(ru)(ru)法尼基(ji)(ji)焦磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)合(he)酶（Farnesyl pyrophosphate synthase，FPPS）來發揮其作(zuo)用(yong)。第(di)二代(dai)(dai)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)以側鏈(lian)(lian)含(han)(han)氨基(ji)(ji)為主要特(te)點，抗(kang)(kang)骨(gu)(gu)質吸(xi)收(shou)的(de)(de)作(zuo)用(yong)明顯(xian)優于第(di)一(yi)代(dai)(dai)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)；第(di)三代(dai)(dai)雙(shuang)(shuang)(shuang)膦(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)藥(yao)物(wu)的(de)(de)結(jie)構特(te)點為在保留氨基(ji)(ji)中氮(dan)(dan)原子的(de)(de)基(ji)(ji)礎(chu)上，進一(yi)步延長(chang)側鏈(lian)(lian)長(chang)度(du)(du)或引(yin)入環狀結(jie)構，其抗(kang)(kang)骨(gu)(gu)吸(xi)收(shou)作(zuo)用(yong)更強(qiang)。
骨(gu)(gu)靶向放射性(xing)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)在(zai)緩解骨(gu)(gu)痛(tong)方(fang)(fang)面(mian)展現出(chu)顯著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)優勢，同(tong)時(shi)也面(mian)臨著(zhu)(zhu)(zhu)一(yi)些挑戰(zhan)。這些藥(yao)物(wu)(wu)(wu)能夠(gou)同(tong)時(shi)治療(liao)(liao)多個轉移灶，具有(you)(you)可(ke)重(zhong)復性(xing)，并(bing)且(qie)可(ke)以與(yu)其他(ta)治療(liao)(liao)方(fang)(fang)法（如(ru)(ru)化(hua)療(liao)(liao)、放療(liao)(liao)等）聯(lian)合(he)使用，以增強治療(liao)(liao)效(xiao)果。例如(ru)(ru)，氯(lv)化(hua)鍶（89Sr）注射液(ye)和[153Sm]釤-EDTMP等藥(yao)物(wu)(wu)(wu)在(zai)緩解骨(gu)(gu)痛(tong)方(fang)(fang)面(mian)表現出(chu)較(jiao)(jiao)高(gao)(gao)的(de)響應(ying)率，分別(bie)為60-95%和40-97%，并(bing)且(qie)疼痛(tong)緩解通常在(zai)給藥(yao)后(hou)數天內開始，持續(xu)時(shi)間(jian)可(ke)達(da)數月。此外，多菲戈®(氯(lv)化(hua)鐳[223Ra]注射液(ye))不僅(jin)在(zai)緩解疼痛(tong)方(fang)(fang)面(mian)有(you)(you)效(xiao)，還在(zai)延長生存期(qi)方(fang)(fang)面(mian)顯示(shi)出(chu)顯著(zhu)(zhu)(zhu)優勢，盡管其成本較(jiao)(jiao)高(gao)(gao)且(qie)全球(qiu)可(ke)用性(xing)有(you)(you)限。骨(gu)(gu)靶向放射性(xing)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)也存在(zai)一(yi)些問題(ti)，比如(ru)(ru)這些藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)療(liao)(liao)效(xiao)在(zai)不同(tong)患者(zhe)之間(jian)存在(zai)差異，部分患者(zhe)可(ke)能對治療(liao)(liao)無響應(ying)；放射性(xing)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)使用受到患者(zhe)腎功能、骨(gu)(gu)髓儲(chu)備和預期(qi)壽命等因(yin)(yin)素(su)的(de)限制(zhi)。因(yin)(yin)此，開發易于(yu)獲取、成本效(xiao)益高(gao)(gao)且(qie)療(liao)(liao)效(xiao)顯著(zhu)(zhu)(zhu)的(de)新骨(gu)(gu)靶向放射性(xing)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)迫在(zai)眉睫。
伊班膦酸鈉(Ibandronate)是由瑞士羅氏制藥公司開發的第三代雙膦酸鹽類，注射劑最早于1996年在歐盟獲批上市，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移等，并可預防和治療骨質疏松癥，是目前適應證最廣的雙膦酸鹽藥物，其特點是高效、作用時間長、低毒、使用方便、可以長間歇給藥等。2019年，伊班(ban)膦酸鈉注(zhu)射液（Bondronat）在(zai)國內上(shang)市(shi)，目前伊班(ban)膦酸鈉注(zhu)射液已被納入(ru)中國醫保乙類藥(yao)品(pin)范疇，米內網數據顯示，2022年(nian)該藥(yao)物(wu)在(zai)中國公立醫療(liao)機構(gou)終(zhong)端銷售額突破(po)10億元大關，市(shi)場前景廣闊。西南醫科大學附屬醫院核醫學科團隊(dui)在(zai)基(ji)于該結構(gou)成功開發出(chu)新型放射性藥(yao)物(wu)（68Ga/177Lu-DOTA-IBA），該藥(yao)物(wu)展(zhan)現出(chu)諸多優異特性，藥(yao)代(dai)動力學表現良好(hao)，即便在(zai)低劑量下也能(neng)發揮出(chu)顯著(zhu)的(de)療(liao)效，且耐(nai)受(shou)性強，未(wei)出(chu)現明顯不良反應，為患者(zhe)帶來了新的(de)希望。
2021年11月，西南醫科大學附屬醫院核醫學科開發并完成了骨靶向核藥TBM-001的發明專利申請（CN114230610A已授權）、PCT國際專利申請（WO2023092830A1）；2022年12月8日，四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司與西南醫科大學附屬醫院在瀘州舉行了“生物靶向藥物國家工程研究中心”共建揭牌儀式暨工作推進會議，此次雙方成功轉化簽約，將促進我國鎵68/镥177診療一體化放射性藥物發展；2023年9月14日，西南醫科(ke)(ke)大(da)學附屬醫院(yuan)發明專利(li)(li)成果轉化簽(qian)約儀式(shi)(shi)成功舉行(xing)，四川(chuan)科(ke)(ke)倫(lun)博泰生(sheng)(sheng)物醫藥股(gu)份有限公(gong)司(si)向西南醫科(ke)(ke)大(da)學附屬醫院(yuan)支付合同首付款及開發里程碑共計3850萬元獲得TBM-001項目(mu)的全球獨家權益，包括在全球范(fan)圍(wei)內開展項目(mu)的研究、開發、生(sheng)(sheng)產、商業化推廣(guang)以及全球的分(fen)許可權利(li)(li)，瀘州市人民政府副(fu)市長羅素平，西南醫科(ke)(ke)大(da)學副(fu)校長聶敏海，科(ke)(ke)倫(lun)集團董事(shi)長劉革新，科(ke)(ke)倫(lun)博泰總經理(li)葛均友，西南醫科(ke)(ke)大(da)學附屬醫院(yuan)書(shu)記徐勇、院(yuan)長江涌等出席此次簽(qian)約儀式(shi)(shi)。
截至2024年6月，已有一千多例，來自多個國家、地區的骨轉移患者接受TBM的診治，并從中獲益，是一種很有前途(tu)的(de)(de)靶向治(zhi)療(liao)骨(gu)轉(zhuan)移、控制骨(gu)轉(zhuan)移進展(zhan)、提(ti)高(gao)晚(wan)期骨(gu)轉(zhuan)移患(huan)者生(sheng)存率(lv)和生(sheng)活質量的(de)(de)放射性(xing)藥物(wu)。近日發(fa)表在Clin Nucl Med (IF=10.6)期刊的(de)(de)一項研(yan)究共納入(ru)69名(ming)骨(gu)轉(zhuan)移患(huan)者，旨在評估177Lu-DOTA-IBA在治(zhi)療(liao)腫瘤骨(gu)轉(zhuan)移中的(de)(de)療(liao)效(xiao)和安(an)全性(xing)。
這項研究（ChiCTR2200064487）為單中心、單臂(bei)、前(qian)瞻性臨(lin)床研究，于2021年11月(yue)至2023年2月(yue)進(jin)行。研究納(na)入(ru)年齡(ling)≥18歲、經組織學證實(shi)的(de)(de)惡(e)性腫瘤且通過99mTc-MDP骨(gu)掃描確認的(de)(de)多發骨(gu)轉(zhuan)移患(huan)者，要求治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)前(qian)4周(zhou)內未接(jie)受放化(hua)療(liao)(liao)，且預計(ji)生存期(qi)至少(shao)3個月(yue)。排除標(biao)準包(bao)括99mTc-MDP骨(gu)掃描呈超掃描現(xian)象(xiang)、脊髓(sui)壓迫或(huo)(huo)病理性骨(gu)折(zhe)、合并DIC或(huo)(huo)嚴重骨(gu)髓(sui)造血功能障礙以(yi)及妊(ren)娠或(huo)(huo)哺(bu)乳期(qi)。治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)時，靜(jing)脈注射370-2590 MBq的(de)(de)177Lu-DOTA-IBA，并進(jin)行生理鹽(yan)水沖洗(xi)。治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后(hou)，密切(qie)監測患(huan)者的(de)(de)生命體征(zheng)和(he)(he)一般狀況，包(bao)括疲勞、發熱、惡(e)心、嘔吐、腹瀉(xie)和(he)(he)食欲變化(hua)等。在治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后(hou)3天、1周(zhou)、2周(zhou)、4周(zhou)和(he)(he)8周(zhou)評估(gu)KPS和(he)(he)疼(teng)痛評分，1、2、4和(he)(he)8周(zhou)評估(gu)血液生物標(biao)志物。治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)后(hou)8周(zhou)進(jin)行68Ga-DOTA-IBA PET/CT評估(gu)影像學反應(ying)。根據患(huan)者的(de)(de)意愿和(he)(he)臨(lin)床情況決定(ding)后(hou)續治(zhi)(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。
這項研究與(yu)以(yi)往研究相比(bi)，樣本(ben)量(liang)更大，多劑量(liang)給藥(yao)比(bi)例更高，確認了177Lu-DOTA-IBA在緩(huan)解骨痛方面的(de)療效。與(yu)其他放射性藥(yao)物相比(bi)，177Lu-DOTA-IBA的(de)疼痛緩(huan)解率相似，但直接比(bi)較存(cun)在困(kun)難。
一位33歲的乳(ru)腺癌骨(gu)轉移(yi)患者(zhe)(zhe)在(zai)(zai)接受了1850 MBq的177Lu-DOTA-IBA治(zhi)(zhi)療后(hou)，其疼痛(tong)癥狀(zhuang)在(zai)(zai)短(duan)短(duan)一周(zhou)(zhou)內便得到了完全緩(huan)解(jie)，而(er)其Karnofsky表現(xian)狀(zhuang)態（KPS）評分也在(zai)(zai)兩周(zhou)(zhou)后(hou)升至(zhi)100分。在(zai)(zai)治(zhi)(zhi)療后(hou)的8周(zhou)(zhou)隨(sui)訪(fang)中，通過68Ga-DOTA-IBA PET/CT影(ying)像復(fu)查發現(xian)，該患者(zhe)(zhe)的骨(gu)轉移(yi)病(bing)灶示(shi)蹤劑(ji)攝取(qu)量顯著下(xia)降，SUVmax值(zhi)從治(zhi)(zhi)療前的高水平降至(zhi)10.2，綜合(he)影(ying)像學(xue)與臨床表現(xian)，該患者(zhe)(zhe)的治(zhi)(zhi)療效果被(bei)評定為部分反(fan)應（PR），這一結果印證(zheng)了177Lu-DOTA-IBA在(zai)(zai)緩(huan)解(jie)疼痛(tong)、提升生活(huo)質量方面(mian)的卓越能力，彰顯了其在(zai)(zai)促進骨(gu)轉移(yi)病(bing)灶修復(fu)、改善患者(zhe)(zhe)預(yu)后(hou)方面(mian)的巨大潛力。
總(zong)之這項最新的(de)(de)(de)研究結果顯(xian)示(shi)177Lu-DOTA-IBA治療(liao)(liao)后(hou)，患(huan)者的(de)(de)(de)疼痛(tong)緩(huan)解(jie)率和(he)Karnofsky表現狀態（KPS）改善率均較高，分別為(wei)79.3%和(he)74.2%。影像(xiang)學評估顯(xian)示(shi)，部分緩(huan)解(jie)率達到(dao)27.1%，表明(ming)該藥(yao)物在影像(xiang)學上(shang)也(ye)具(ju)有(you)(you)一(yi)定的(de)(de)(de)療(liao)(liao)效。此(ci)外，不良(liang)血液學事(shi)件(jian)的(de)(de)(de)總(zong)發(fa)生(sheng)率為(wei)15%，主(zhu)要為(wei)輕度(du)或中度(du)，顯(xian)示(shi)出良(liang)好的(de)(de)(de)安全性(xing)。總(zong)體而言，177Lu-DOTA-IBA作為(wei)一(yi)種骨靶向放射性(xing)藥(yao)物，在緩(huan)解(jie)骨轉(zhuan)移患(huan)者的(de)(de)(de)疼痛(tong)、改善生(sheng)活質量以及在影像(xiang)學上(shang)取得一(yi)定療(liao)(liao)效方面表現出顯(xian)著的(de)(de)(de)優勢，且(qie)具(ju)有(you)(you)良(liang)好的(de)(de)(de)耐受性(xing)，為(wei)骨轉(zhuan)移的(de)(de)(de)治療(liao)(liao)提供(gong)了一(yi)種有(you)(you)前景(jing)的(de)(de)(de)新選擇，為(wei)患(huan)者帶(dai)來福音。
唑來膦酸(zoledronicacid)是繼帕米膦酸二鈉(pamidronate)之后的第3代二膦酸鹽類(diphosphonates)藥物注射用唑來膦酸濃溶液由諾華公司開發，于2000年首次在加拿大上市，2001年8月首次在美國獲批上市，2008年原研藥品在我國獲批上市，目前已在歐盟、美國等80多個國家廣泛使用，基于此開發的放射性藥物便是177Lu-DOTA-唑來膦酸 ( 177Lu-DOTA-ZOL)，上圖為Meckel等人（Frank Rösch教授為通訊作者）在2017年發表的關于DOTAZOL的合成路線。
2021年1月，這(zhe)項納入9例患(huan)有(you)(you)去勢抵抗(kang)性前(qian)列腺癌(ai)（mCRPC）且僅存(cun)在(zai)骨(gu)轉移(yi)的(de)(de)(de)患(huan)者(zhe)，評(ping)估(gu)了(le)177Lu-DOTA-唑來膦(lin)酸（177Lu-DOTA-ZOL）在(zai)治療骨(gu)轉移(yi)中的(de)(de)(de)安(an)全性與劑(ji)(ji)量學臨床研(yan)(yan)究(jiu)結(jie)果公布。患(huan)者(zhe)接受單次(ci)治療劑(ji)(ji)量的(de)(de)(de)177Lu-DOTA-ZOL（平均(jun)5,780 MBq），隨后在(zai)7天內進行多次(ci)三維全身SPECT/CT成像及(ji)靜脈血樣采(cai)集，以(yi)評(ping)估(gu)主要器官(guan)和腫(zhong)瘤病(bing)灶(zao)的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量學。結(jie)果顯(xian)示177Lu-DOTA-ZOL在(zai)所(suo)有(you)(you)患(huan)者(zhe)中均(jun)顯(xian)示出快速攝取和在(zai)骨(gu)病(bing)灶(zao)中的(de)(de)(de)高滯留，以(yi)及(ji)從血液中的(de)(de)(de)快速清除。在(zai)該研(yan)(yan)究(jiu)隊列中，骨(gu)腫(zhong)瘤病(bing)灶(zao)、腎臟、紅骨(gu)髓和骨(gu)表面的(de)(de)(de)平均(jun)吸收(shou)劑(ji)(ji)量分別(bie)(bie)為4.21Gy/GBq、0.17Gy/GBq、0.36Gy/GBq和1.19Gy/GBq，紅骨(gu)髓被確(que)定(ding)為劑(ji)(ji)量限(xian)制器官(guan)，中位最(zui)大耐(nai)受注射劑(ji)(ji)量為6.0GBq，可能使(shi)個(ge)別(bie)(bie)患(huan)者(zhe)（4/8）的(de)(de)(de)紅骨(gu)髓劑(ji)(ji)量超過2Gy閾(yu)值，因此該研(yan)(yan)究(jiu)認為，應(ying)考慮(lv)個(ge)性化劑(ji)(ji)量學給藥以(yi)避免個(ge)別(bie)(bie)患(huan)者(zhe)出現嚴重的(de)(de)(de)血液毒性。
2015年8月，ITM集團宣布其子公司ITG GmbH成功引進了DOTA-Zoledronate這種用于骨靶向放射性核素治療和診斷骨轉移的藥物，將其孵化至商業化市場；2021年12月27日，遠大醫藥(512.HK)集團與德國ITM Isotope Technologies Munich SE達成產品戰略合作，遠大醫藥將按照產品審批進度和銷售情況，支付不超過5.2億歐元的授權簽約費及里程碑款項，以獲得ITM公司開發的3款全球創新型放射性核素偶聯藥物(RDC)在大中華區(中國大陸、香港、澳門、臺灣)的獨家開發、生產及商業化權益，包含這款用于治療惡性腫瘤骨轉移的ITM-41（177Lu-zoledronate）；2022年02月，遠大醫(yi)藥(yao)與(yu)德國ITM 訂立股(gu)權投(tou)資協議，以2,500萬歐元認(ren)購(gou)ITM公(gong)司的新股(gu)份，等于其擴大后股(gu)本的約1.31%。此次股(gu)權投(tou)資將會進一步加深遠大醫(yi)藥(yao)與(yu)ITM公(gong)司的戰略合(he)作(zuo)，為(wei)公(gong)司在全球(qiu)進行放射性核素藥(yao)品的產、研(yan)、銷(xiao)之(zhi)全產業鏈布局奠定了(le)堅實的基(ji)礎。
同類藥物還有錸[188Re]依替膦酸鹽注射液。前文已提到，1977年，這款第一代雙膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鹽(yan)(yan)藥物(wu)(wu)依(yi)替(ti)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鈉上市(shi)，依(yi)替(ti)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鹽(yan)(yan)（HEDP）作(zuo)(zuo)(zuo)為一種親骨(gu)(gu)性(xing)(xing)化(hua)學藥物(wu)(wu)，其作(zuo)(zuo)(zuo)用機制(zhi)(zhi)明確且安全性(xing)(xing)高(gao)，作(zuo)(zuo)(zuo)為最(zui)早上市(shi)的雙膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鹽(yan)(yan)類藥物(wu)(wu)，依(yi)替(ti)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)二鈉通過與(yu)骨(gu)(gu)表面(mian)的羥(qian)磷灰石結合，抑制(zhi)(zhi)破骨(gu)(gu)細胞活性(xing)(xing)。然而其藥物(wu)(wu)活性(xing)(xing)和結合力相(xiang)對較(jiao)弱，可能導致骨(gu)(gu)鈣(gai)化(hua)抑制(zhi)(zhi)、干擾骨(gu)(gu)形成，甚(shen)至誘發骨(gu)(gu)折。基(ji)于此結構開發的錸[188Re]依(yi)替(ti)膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鹽(yan)(yan)注(zhu)射液，188Re-羥(qian)基(ji)亞乙基(ji)二膦(lin)(lin)(lin)酸(suan)鹽(yan)(yan)（hydroxyethylidenediphosphonate，HEDP，188Re-HEDP）是(shi)一種具有顯著療效(xiao)的放射性(xing)(xing)藥物(wu)(wu)能緩解轉移(yi)性(xing)(xing)骨(gu)(gu)痛并改善健康相(xiang)關(guan)生活質量(liang)和生存(cun)時間(jian)。
錸(lai)[188Re]依(yi)替膦酸鹽注(zhu)射(she)(she)(she)液由東誠益泰與(yu)中(zhong)(zhong)國科學院上海應用(yong)物(wu)理研究所共(gong)同開(kai)發，屬(shu)于Ⅰ類骨靶向放(fang)射(she)(she)(she)性(xing)治(zhi)療藥物(wu)，主要用(yong)于惡性(xing)腫瘤骨轉移(yi)(yi)治(zhi)療，現已完(wan)成Ⅱ期(qi)臨(lin)床試驗。放(fang)射(she)(she)(she)性(xing)核素(su)188Re可發射(she)(she)(she)β射(she)(she)(she)線(xian)(xian)和γ射(she)(she)(she)線(xian)(xian)，半衰(shuai)期(qi)約(yue)(yue)為(wei)17h。其中(zhong)(zhong)，β射(she)(she)(she)線(xian)(xian)的(de)最大能量約(yue)(yue)為(wei) 2.12MeV。高能的(de)β射(she)(she)(she)線(xian)(xian)在軟組織的(de)最大射(she)(she)(she)程(cheng)為(wei)10.4mm，平(ping)均(jun)的(de)穿透深度為(wei)3.1mm，適合內照射(she)(she)(she)治(zhi)療。HEDP對骨骼中(zhong)(zhong)的(de)羥基磷灰石（HAP）有(you)很強的(de)親和力(li)，被放(fang)射(she)(she)(she)性(xing)核素(su)188Re標記后，可以使(shi)放(fang)射(she)(she)(she)性(xing)核素(su)188Re導向分布，并聚集(ji)在骨質上，尤其是骨轉移(yi)(yi)病灶部(bu)位，從而發揮對骨轉移(yi)(yi)病灶的(de)輻射(she)(she)(she)生物(wu)效(xiao)應。
2001年的(de)(de)(de)一(yi)項臨床研究包(bao)括61名(ming)患(huan)(huan)(huan)有(you)肺癌、前列(lie)腺(xian)癌、乳腺(xian)癌、腎(shen)癌、鼻(bi)咽癌和(he)膀胱(guang)癌等不(bu)同類型(xing)(xing)晚期癌癥的(de)(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)，這(zhe)些患(huan)(huan)(huan)者(zhe)接(jie)受(shou)了(le)(le)1.1GBq（31mCi）到(dao)6.9GBq（188mCi）的(de)(de)(de)188Re- HEDP治(zhi)療(liao)(liao)。治(zhi)療(liao)(liao)后(hou)，患(huan)(huan)(huan)者(zhe)在最初的(de)(de)(de)兩個月內(nei)每周(zhou)接(jie)受(shou)一(yi)次(ci)隨訪，之后(hou)每月隨訪一(yi)次(ci)，最長隨訪時間為(wei)1年。此(ci)外，該(gai)研究在治(zhi)療(liao)(liao)前后(hou)6周(zhou)內(nei)還(huan)進(jin)行了(le)(le)血(xue)液功能測試(shi)。疼痛(tong)反(fan)應根據三點疼痛(tong)評分(fen)量表（完全緩(huan)解、顯著緩(huan)解和(he)最小(xiao)緩(huan)解）進(jin)行評估(gu)。研究結果顯示，總(zong)體上80%的(de)(de)(de)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)在治(zhi)療(liao)(liao)后(hou)迅(xun)速且顯著地緩(huan)解了(le)(le)骨(gu)痛(tong)。具體到(dao)不(bu)同腫瘤類型(xing)(xing)，肺癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)77%、前列(lie)腺(xian)癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)80%、乳腺(xian)癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)83%、膀胱(guang)癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)100%、腎(shen)癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)50%、鼻(bi)咽癌患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)50%以及(ji)其他腫瘤類型(xing)(xing)患(huan)(huan)(huan)者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)87%的(de)(de)(de)疼痛(tong)得(de)到(dao)了(le)(le)緩(huan)解，且未出現嚴重的(de)(de)(de)副作(zuo)用或血(xue)液毒性。總(zong)之，這(zhe)項大規(gui)模(mo)臨床試(shi)驗驗證了(le)(le)Re-188 HEDP作(zuo)為(wei)一(yi)種(zhong)(zhong)有(you)效(xiao)的(de)(de)(de)放射性藥物，在治(zhi)療(liao)(liao)各種(zhong)(zhong)腫瘤類型(xing)(xing)引起(qi)的(de)(de)(de)疼痛(tong)性骨(gu)轉移(yi)方面具有(you)顯著療(liao)(liao)效(xiao)。
自20世紀80年代末以來，一種與乙二胺四甲基膦酸鹽（EDTMP）相關的雙膦酸鹽衍生物，被用153Sm (t1/2 = 1.9days; Eβ-max = 0.81MeV) 放射性核素標記，用于緩解由骨轉移引起的疼痛。兩項臨床試驗表明，與安慰劑相比，這種標記的雙膦酸鹽在緩解疼痛方面有效，并且與89Sr和32P相比，其毒性特征有所改善，這表明153Sm-EDTMP作為一種放射性藥物，在骨轉移疼痛管理中顯示出一定的療效和安全性，為患者提供了一種治療選擇。Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) 與1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetramethylene phosphonic acid (DOTMP) 屬于不同的螯合劑，都是多氨基磷酸類配體，以此開發的核藥分別為153Sm-EDTMP與153Sm-DOTMP。EDTMP是線性配體，而DOTMP是環狀配體，二者在結構、性質和應用上有顯著區別，DOTMP相較于EDTMP而言，與放射性金屬離子結合時更為穩定，主要用于放射性藥物的制備，特別是在骨靶向治療和診斷中；在生物分布上，兩者都濃聚在骨組織，但 DOTMP 的血液清除速度比 EDTMP 快，153Sm-DOTMP已在臨床前和早期臨床試驗中顯示出安全性、有效性。
QSAM 的CycloSam® (Samarium-153 DOTMP) 最早是由 IsoTherapeutics Group LLC 開發的，2024年2月7日，Telix Pharmaceuticals Limited宣布與QSAM Biosciences, Inc.簽署收購協議，旨在收購QSAM及其主要藥物Samarium-153-DOTMP（153Sm-DOTMP）。此次收購旨在為Telix的前列腺癌治療特許經營權提供一個補充和早期商業切入點。2024年5月2日，Telix宣布完成(cheng)對QSAM的收(shou)購(gou)，步(bu)入商業孵化階段。
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