2025-03-12
CAIX（碳酸酐酶IX）是一種由459個氨基酸殘基構成的跨膜蛋白，作為腫瘤相關酶在多種惡性腫瘤中特異性高表達。其表達受HIF-1α信號通路調控，尤其在腫瘤低氧微環境中呈現顯著上調特征。該酶通過催化二氧化碳水合作用參與細胞pH穩態調節，其異常活化可促進腫瘤細胞在酸性微環境中的適應性生存與增殖。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，約90%的病例因VHL基因缺失導致HIF-1α持續性核內蓄積，繼而引發CAIX的異常高表達。這種分子級聯反應不僅引起細胞外微環境酸化，更通過干擾細胞黏附信號通路促進腫瘤細胞脫離原發灶，顯著增強其侵襲轉移潛能。盡管CAIX已被國際學界公認為腎癌診療的關鍵分子靶點，但截至目前，全球范圍內尚未有靶向該蛋白的臨床治療藥物獲批上市，這一現(xian)狀(zhuang)凸顯了該領域藥物研發的迫(po)切需求與重要研究價值。
由(you)Telix Pharmaceuticals研(yan)發的放射性(xing)診(zhen)斷藥物89Zr-DFO-girentuximab（TLX250-CDx）目前已成(cheng)為透明(ming)細(xi)胞腎(shen)細(xi)胞癌（ccRCC）診(zhen)斷領(ling)域(yu)進展(zhan)最(zui)快的靶向性(xing)PET顯(xian)像劑(ji)。該(gai)創新探(tan)針在關鍵性(xing)III期ZIRCON臨(lin)床試驗(yan)中取得突(tu)破性(xing)進展(zhan)，不僅達(da)成(cheng)所有主要終(zhong)點指標，更全面覆蓋次要終(zhong)點參(can)數，其優(you)異(yi)性(xing)能已通過(guo)權威臨(lin)床驗(yan)證(zheng)。研(yan)究(jiu)數據(ju)表(biao)明(ming)，該(gai)顯(xian)像劑(ji)對ccRCC的診(zhen)斷敏(min)感性(xing)和特(te)異(yi)性(xing)均達(da)到國際領(ling)先水平(ping)，展(zhan)現(xian)出(chu)顯(xian)著的臨(lin)床應(ying)用(yong)潛力，有望重塑現(xian)有臨(lin)床診(zhen)斷路(lu)徑，為精準(zhun)無創診(zhen)斷建立新標準(zhun)。
DPI-4452是(shi)一(yi)種與CAIX高親和力結合(he)的(de)環肽，是(shi)由3B Pharmaceuticals GmbH開(kai)發(fa)，后獨家(jia)授權給Debiopharm（Debio 0228/0328）。2024年(nian)2月，Michael S. Hofman教授展示了[68Ga]Ga-DPI-4452在ccRCC患者上的(de)出(chu)色的(de)成像，并加速推進[177Lu]Lu-DPI-4452治(zhi)療的(de)后續評估，打(da)算(suan)通(tong)過"診(zhen)斷探針(zhen)+治(zhi)療核藥(yao)"組(zu)合(he)拳形成診(zhen)療閉環，構建CAIX靶(ba)點核藥(yao)診(zhen)療一(yi)體化“護(hu)城(cheng)河”。
PD-32766是PeptiDream公(gong)(gong)司開發的(de)一種新型高選擇(ze)性環(huan)肽核藥，是通過其專有(you)PDPS技術(shu)發現的(de)，并在其全(quan)資子公(gong)(gong)司PDRadiopharma進行(xing)體內成(cheng)像(xiang)和療(liao)效的(de)研究優化。2023年(nian)12月，PeptiDream宣布與日本國立癌癥(zheng)中心合作加速開發該探針以進行(xing)64Cu-PD-32766的(de)首次(ci)人體臨(lin)床成(cheng)像(xiang)研究。
此(ci)前披露的(de)(de)數(shu)據顯(xian)示，PD-32766、63Cu-PD-32766 和(he)(he) 175Lu-PD-32766 （natCu、natLu）對(dui)CA9的(de)(de)親(qin)和(he)(he)力小于(yu)0.2 nM。在體內(nei)生(sheng)物分布實驗中(zhong)，64Cu-PD-32766 和(he)(he) 177Lu-PD-32766 在給(gei)藥后(hou)4小時(shi)在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)中(zhong)表現出特(te)異性的(de)(de)高攝取(qu)（64Cu-PD-32766 和(he)(he) 177Lu-PD-32766 分別(bie)(bie)為 88% 和(he)(he) 107% ID/g），并且在給(gei)藥后(hou) 48 小時(shi)在腫(zhong)(zhong)瘤(liu)中(zhong)持續高保(bao)留（64Cu-PD-32766 和(he)(he) 177Lu-PD-32766 分別(bie)(bie)為 37% 和(he)(he) 51% ID/g）。其他正(zheng)常組織中(zhong)的(de)(de)最(zui)大攝取(qu)分別(bie)(bie)為 23% ID/g 和(he)(he) 9%ID/g（4小時(shi)后(hou)64Cu-PD-32766和(he)(he) 177Lu-PD-32766 的(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)/腎臟比為3.8和(he)(he)11.9）。在治(zhi)療實驗中(zhong)，177Lu-PD-32766（30 MBq/小鼠單(dan)次或(huo)QW x3）具有良好的(de)(de)耐受性，與(yu)對(dui)照組相比，給(gei)藥后(hou)45天的(de)(de)小鼠存活率(lv)顯(xian)著提高，這表明(ming)177Lu-PD-32766具有強大的(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)生(sheng)長抑制作用。
在(zai)(zai)ASCO GU 2025研討會上，Dr. Toshihiro Horii介紹(shao)了(le)一(yi)項(xiang)針對透(tou)明細胞腎(shen)細胞癌（ccRCC）患者的64Cu-PD-32766的首(shou)次人體(ti)(ti)0期(qi)(qi)安全性(xing)(xing)、成像、藥代動力學(xue)和劑量(liang)測定研究。這(zhe)項(xiang)研究由Dr. Horii及其同(tong)事開展，peptidream開發(fa)(fa)的一(yi)種新型放射(she)性(xing)(xing)配體(ti)(ti)劑PD-32766，該配體(ti)(ti)特異(yi)性(xing)(xing)結合(he)CAIX（碳酸酐酶IX），并在(zai)(zai)復發(fa)(fa)的透(tou)明細胞RCC患者中進行(xing)了(le)評估。研究在(zai)(zai)2024年(nian)5月14日(ri)至7月29日(ri)期(qi)(qi)間，對5名(ming)符合(he)條件(jian)的透(tou)明細胞RCC患者進行(xing)了(le)64Cu標記(ji)的PD-32766（64Cu-PD-32766）的靜脈注射(she)，劑量(liang)為(wei)148 MBq（± 20%）。PET/CT成像在(zai)(zai)給(gei)藥后的不同(tong)時(shi)間點進行(xing)，同(tong)時(shi)根據需要進行(xing)生命體(ti)(ti)征、血液檢測和尿液分析。研究的主要終點是腫瘤(liu)病灶的患者水平PET攝取陽(yang)性(xing)(xing)率(lv)。次要終點包括陽(yang)性(xing)(xing)病灶數量(liang)、藥代動力學(xue)、估計輻射(she)劑量(liang)以及不良事件(jian)的頻(pin)率(lv)和類型。
結果(guo)顯示，64Cu-PD-32766表現(xian)出良(liang)好(hao)的耐受性(xing)，未觀(guan)察(cha)到(dao)嚴(yan)重并發癥。在(zai)120分(fen)(fen)鐘(zhong)時，患(huan)者的平(ping)均PET攝取陽(yang)(yang)性(xing)率達到(dao)了75%，而病灶(zao)水(shui)平(ping)的平(ping)均PET陽(yang)(yang)性(xing)率為(wei)96.2%。給(gei)藥(yao)后(hou) 60 分(fen)(fen)鐘(zhong)和120 分(fen)(fen)鐘(zhong)時，腫瘤攝取率最高，全身有(you)效劑(ji)量為(wei) 0.102 ± 0.036 mSv/MBq。在(zai)所有(you)器官中(zhong)，胃(wei)和小腸的吸收(shou)劑(ji)量最高，分(fen)(fen)別為(wei) 0.712 ± 0.287 mGy/MBq 和 0.304 ± 0.067 mGy/MBq。研(yan)究證實(shi)腫瘤中(zhong)的積(ji)累能夠持(chi)續較長時間，探針(zhen)在(zai)給(gei)藥(yao)后(hou) 5 分(fen)(fen)鐘(zhong)內血液(ye)濃(nong)度(du)急劇(ju)下降，表明(ming)64Cu-PD-32766 具(ju)有(you)良(liang)好(hao)的清(qing)除(chu)能力和快速從體內排出的特性(xing)。
2025年(nian)2月，貴州(zhou)省(sheng)人民(min)醫(yi)院楊(yang)先(xian)騰教(jiao)授與北京(jing)大學(xue)腫瘤醫(yi)院核醫(yi)學(xue)科楊(yang)志主任、朱華(hua)研(yan)(yan)究員為共(gong)同通訊作(zuo)者在《Bioconjugate Chemistry 》期刊上正式(shi)發(fa)表名為“[177Lu]Lu-XYIMSR-01: A Novel CAIX-Targeted Radiotherapeutic for Enhanced Treatment of Malignant Glioma”的研(yan)(yan)究論(lun)文(wen)，該研(yan)(yan)究成功(gong)開發(fa)了一(yi)種(zhong)新型的靶(ba)向(xiang)藥(yao)物[177Lu]Lu-XYIMSR-01，為惡性(xing)膠質瘤的治療帶(dai)來(lai)了新的曙光(guang)。
在體(ti)外實驗(yan)中(zhong)，[177Lu]Lu-XYIMSR-01對U87MG膠質瘤(liu)細胞(bao)的攝取率顯著高(gao)于(yu)HCT116細胞(bao)，表(biao)明(ming)其(qi)對CAIX高(gao)表(biao)達(da)的腫(zhong)瘤(liu)細胞(bao)具有高(gao)度特異性(xing)。在小鼠模(mo)型(xing)中(zhong)，該藥(yao)物通(tong)過(guo)尾(wei)靜(jing)脈(mo)注射(she)后，能夠在腫(zhong)瘤(liu)部位(wei)快速富集，并(bing)通(tong)過(guo)微SPECT/CT成(cheng)像清晰顯示腫(zhong)瘤(liu)信(xin)號(hao)。24小時后，腫(zhong)瘤(liu)部位(wei)的信(xin)號(hao)最(zui)為清晰，且藥(yao)物主要通(tong)過(guo)腎臟(zang)代謝排(pai)出體(ti)外，未在其(qi)他組織(zhi)中(zhong)檢(jian)測到(dao)明(ming)顯信(xin)號(hao)。
在(zai)(zai)(zai)生(sheng)(sheng)物(wu)分布研究(jiu)中(zhong)，[177Lu]Lu-XYIMSR-01在(zai)(zai)(zai)U87MG腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)中(zhong)的攝取值(zhi)在(zai)(zai)(zai)注射后(hou)2小(xiao)時(shi)(shi)達到6.19%ID/g，并在(zai)(zai)(zai)72小(xiao)時(shi)(shi)內仍保持較高(gao)水(shui)平（1.62%ID/g）。其腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)/肌(ji)肉(rou)比值(zhi)（T/M）在(zai)(zai)(zai)24小(xiao)時(shi)(shi)達到20.14，表明該藥物(wu)具有優異的腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)靶向能(neng)(neng)力(li)。此外(wai)，該藥物(wu)在(zai)(zai)(zai)體內表現出(chu)良好的穩(wen)定性，即使在(zai)(zai)(zai)5%人血清白(bai)(bai)蛋白(bai)(bai)（HSA）和生(sheng)(sheng)理鹽水(shui)中(zhong)孵育(yu)84小(xiao)時(shi)(shi)后(hou)，放(fang)射化(hua)學純度(du)仍保持在(zai)(zai)(zai)95%以(yi)上。在(zai)(zai)(zai)治療效(xiao)果方面，研究(jiu)團隊通過原位膠質瘤(liu)(liu)小(xiao)鼠(shu)模型評(ping)估了[177Lu]Lu-XYIMSR-01的療效(xiao)。實(shi)驗結果顯(xian)示，單(dan)獨使用(yong)[177Lu]Lu-XYIMSR-01或替莫唑(zuo)胺（Temozolomide）化(hua)療均能(neng)(neng)抑制腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)生(sheng)(sheng)長(chang)，但(dan)兩(liang)者的聯合(he)(he)治療效(xiao)果最為顯(xian)著(zhu)。聯合(he)(he)治療組的小(xiao)鼠(shu)生(sheng)(sheng)存率最高(gao)，腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)幾(ji)乎完全消失，且在(zai)(zai)(zai)治療后(hou)12天的腦部(bu)MRI掃描中(zhong)未檢(jian)測到明顯(xian)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)信號。
總之，本研究(jiu)開發的(de)(de)(de)[177Lu]Lu-XYIMSR-01是一種具有(you)(you)(you)高度(du)靶向(xiang)性和治療(liao)潛力的(de)(de)(de)新(xin)(xin)型放(fang)射性藥物(wu)(wu)。它不(bu)僅能(neng)夠特(te)異性地靶向(xiang)CAIX過表達的(de)(de)(de)惡(e)性膠質瘤，還能(neng)通(tong)過與替莫唑胺聯合使用(yong)(yong)顯(xian)著提(ti)高治療(liao)效(xiao)果。這一成果為惡(e)性膠質瘤的(de)(de)(de)精(jing)準治療(liao)提(ti)供了新(xin)(xin)的(de)(de)(de)思(si)路和方法，有(you)(you)(you)望(wang)在未來(lai)臨床應(ying)用(yong)(yong)中為患者(zhe)帶來(lai)更大的(de)(de)(de)生存獲(huo)益。然(ran)而(er)，本研究(jiu)仍(reng)處(chu)于動物(wu)(wu)實(shi)驗階(jie)段，樣本量有(you)(you)(you)限，未來(lai)需要在更大規模的(de)(de)(de)臨床試驗中進一步(bu)驗證其(qi)安全(quan)性和有(you)(you)(you)效(xiao)性。此外，研究(jiu)團(tuan)隊還將探(tan)索該(gai)藥物(wu)(wu)在其(qi)他CAIX過表達腫瘤中的(de)(de)(de)應(ying)用(yong)(yong)潛力，為更多癌癥患者(zhe)帶來(lai)希(xi)望(wang)。
2024年11月14日，江南(nan)大學(xue)附(fu)屬醫院核醫學(xue)科(ke)主任郁(yu)春景(jing)教授(shou)和(he)付海田(tian)副研(yan)究(jiu)(jiu)員為共同通訊(xun)作者于(yu)核醫學(xue)與(yu)分(fen)子影像(xiang)領域的頂級期刊《Journal of Nuclear Medicine》發表(biao)題為“Value of [68Ga]Ga-NYM046 PET/CT, in Comparison with 18F-FDG PET/CT, for Diagnosis of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”的論文，研(yan)究(jiu)(jiu)旨在比較諾(nuo)宇第二代腎癌(ai)核藥[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT與(yu)18F-FDG PET/CT在診(zhen)斷清(qing)細(xi)胞腎癌(ai)（ccRCC）方(fang)面的效能。
本(ben)圖展示了5名患(huan)者(zhe)(zhe)（患(huan)者(zhe)(zhe)3、5、7、10和11）的代(dai)表性(xing)最大強度投影（maximum-intensity projections，MIPs）圖像(xiang)，這(zhe)些圖像(xiang)比較了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT和18F-FDG PET/CT的結果。在(zai)這(zhe)些圖像(xiang)中，兩種(zhong)示蹤劑都顯示了在(zai)骨骼和淋巴(ba)結轉移中的特(te)異性(xing)攝(she)取(qu)（患(huan)者(zhe)(zhe)10和11），[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在(zai)檢測原發腫(zhong)瘤、肺轉移和胸膜轉移方面(mian)的表現優(you)于18F-FDG PET/CT（患(huan)者(zhe)(zhe)3、5、7和11）。
這項研究納入了12名ccRCC患者，研究結果表明[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT相比于18F-FDG PET/CT在診斷清細胞腎癌（ccRCC）方面展現出更高的效能，特別是在檢測原發性腫瘤、受累淋巴結和遠處轉移方面：[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT能夠檢測到更多的原發性腫瘤（9 vs. 1）、受累淋巴結（95 vs. 92）和遠處轉移（137 vs. 127），并且[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在原發性腫瘤的SUVmax中位數顯著高于18F-FDG PET/CT（13.5 vs. 2.4），表明其在腫瘤攝取方面更優。此外[68Ga]Ga-NYM046在原發性腫瘤中的攝取與CAIX的表達水平高度相關（R2=0.8274），這進一步證實了[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT在診斷ccRCC中的潛力。因此，[68Ga]Ga-NYM046 PET/CT不僅為檢測ccRCC患者(zhe)的原發性腫瘤、受累(lei)淋巴結(jie)和遠(yuan)處轉移提供(gong)了一種(zhong)有效的策(ce)略，而且(qie)有望(wang)成為未來診斷和監測ccRCC治(zhi)療(liao)反應的有力工具，期待治(zhi)療(liao)核藥也陸續公(gong)布(bu)研究進(jin)展(zhan)。
在(zai)CAIX靶(ba)(ba)點診(zhen)療(liao)(liao)一體化開發(fa)(fa)領(ling)域，全球藥(yao)企已形成"診(zhen)斷先(xian)行、治(zhi)療(liao)(liao)突破"的(de)(de)戰(zhan)略布局格(ge)局。隨著診(zhen)斷核(he)藥(yao)TLX250-CDx（89Zr標(biao)記）進(jin)入FDA上(shang)市(shi)審評倒計(ji)時，治(zhi)療(liao)(liao)性(xing)核(he)藥(yao)研發(fa)(fa)競(jing)賽已進(jin)入白熱(re)化階段。一方面，Debiopharm的(de)(de)68Ga/177Lu-DPI-4452憑借其(qi)卓(zhuo)越的(de)(de)靶(ba)(ba)向(xiang)性(xing)和臨(lin)床潛力(li)(li)，率(lv)先(xian)搶占了治(zhi)療(liao)(liao)性(xing)環肽(tai)核(he)藥(yao)的(de)(de)賽道；另一方面，PeptiDream開發(fa)(fa)的(de)(de)PD-32766以(yi)及國內團隊研發(fa)(fa)的(de)(de)[177Lu]Lu-XYIMSR-01也緊(jin)隨其(qi)后，展(zhan)現(xian)出(chu)強(qiang)勁的(de)(de)競(jing)爭力(li)(li)。核(he)藥(yao)企業們正加(jia)速布局CAIX靶(ba)(ba)點治(zhi)療(liao)(liao)賽道，全力(li)(li)開展(zhan)靶(ba)(ba)向(xiang)性(xing)治(zhi)療(liao)(liao)核(he)藥(yao)的(de)(de)開發(fa)(fa)工作，競(jing)相爭奪首款治(zhi)療(liao)(liao)性(xing)核(he)藥(yao)產(chan)品的(de)(de)研發(fa)(fa)先(xian)機，這將不僅(jin)是技(ji)術實力(li)(li)的(de)(de)較量，更是一場戰(zhan)略布局和推進(jin)速度的(de)(de)比(bi)拼，期(qi)待未來的(de)(de)突破進(jin)展(zhan)。
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