當今抗(kang)淀粉樣蛋白(bai)藥物是(shi)阿爾(er)茨海(hai)默病(bing)治(zhi)療的重(zhong)要(yao)階段性進展，給患者帶(dai)來希望(wang)，也為研究指(zhi)明方向。然而，隨著對疾(ji)病(bing)理(li)解深(shen)入，人們愈發認識到，阻止阿爾(er)茨海(hai)默病(bing)可能需(xu)要(yao)超越現有抗(kang)體的更(geng)全面治(zhi)療策略。

從優化(hua)現有藥(yao)物安全性和(he)可及性，到(dao)開發新(xin)一代疫(yi)苗和(he)調節劑；從靶(ba)向(xiang) Aβ 和(he) tau，到(dao)探索溶酶體等新(xin)興靶(ba)點(dian)，研究者們在多(duo)(duo)個方向(xiang)努力。未來(lai)治療(liao)可能需(xu)要結合多(duo)(duo)種方法，針(zhen)對疾病不同階段(duan)和(he)多(duo)(duo)個層(ceng)面干預。

在阿爾茨海(hai)默(mo)病（AD）治療史上(shang)，靶向 β- 淀粉樣蛋白(bai)（Aβ）的探索(suo)布滿荊棘。2004 年(nian)至 2021 年(nian)間，14 種(zhong)直接靶向 Aβ 的化合物在 III 期臨(lin)床試驗中(zhong)失敗，使不少研究者質疑 “淀粉樣蛋白(bai)假說”—— 該理論認為(wei) Aβ 在大腦中(zhong)堆積(ji)是觸發神經退行性變和(he)癡呆的核心(xin)原因。

2021 年成(cheng)為(wei)關鍵轉(zhuan)折點。三種抗 Aβ 藥物相繼在美國獲批，第一種阿杜卡(ka)單抗（aducanumab）因爭議退(tui)(tui)市，但隨后的侖(lun)卡(ka)奈(nai)單抗（lecanemab）和多奈(nai)單抗（donanemab）在試驗(yan)中表(biao)現亮(liang)眼(yan)，能將患者認(ren)知(zhi)衰(shuai)退(tui)(tui)速度減緩約 30%。這讓很多研究者覺得淀(dian)粉(fen)樣蛋白假(jia)說得到了驗(yan)證，倫敦大(da)學(xue)學(xue)院神經遺傳學(xue)家(jia) John Hardy 表(biao)示：“從(cong)某種程度上(shang)說，清除淀(dian)粉(fen)樣蛋白，就(jiu)能減緩疾(ji)病進程。”

不過質疑(yi)聲仍(reng)在。一方(fang)面(mian)，藥物效(xiao)果雖有(you)統計學(xue)意(yi)義，但臨床實際感受存在爭議(yi)。部分臨床醫生認(ren)為患(huan)(huan)者個體可能難察(cha)覺差(cha)異(yi)，另一些人則強調，即便 30% 的衰退減緩，也能給患(huan)(huan)者及(ji)其家(jia)庭帶來實際好(hao)處。阿姆斯特丹大學(xue)醫學(xue)中心神經科學(xue)家(jia) Charlotte Teunissen 舉例：“哪怕讓(rang)患(huan)(huan)者保持清醒狀態延長六個月，也意(yi)味著(zhu)他們能否與(yu)子女進(jin)行(xing)有(you)意(yi)義的對(dui)話(hua)。”

副作用的陰影：ARIA 的威脅

抗 Aβ 藥物有治療潛力，但(dan)其副(fu)作(zuo)用不容忽(hu)視。在(zai)侖卡奈(nai)單抗關(guan)鍵(jian)試驗中，21.5% 的(de)治療患(huan)者(zhe)(zhe)出現腦腫(zhong)脹或出血，這被稱(cheng)為淀粉樣(yang)蛋白相關(guan)成像(xiang)異常（ARIA）。ARIA 通常無明顯癥狀，但(dan)約(yue)四(si)分之一患(huan)者(zhe)(zhe)會有意(yi)識(shi)模(mo)糊、頭(tou)(tou)痛或頭(tou)(tou)暈等不適，更嚴重時，還有癲癇(xian)發作(zuo)和死亡案例。

深(shen)入(ru)研究(jiu)發現，腦出血(xue)可能因抗體與血(xue)管(guan)中 Aβ 結合(he)，腦腫(zhong)脹與神經炎癥(zheng)反(fan)應(ying)密切(qie)相關。矛盾(dun)的是，這種炎癥(zheng)反(fan)應(ying)可能是藥物作用機制之一(yi) —— 大腦主要(yao)免疫細胞小(xiao)膠質細胞轉為(wei)促炎狀態(tai)時，會(hui)吞噬 Aβ 斑塊。這就(jiu)形成(cheng)兩難局面：獲益與副作用可能難以(yi)完全分開(kai)，劑量越高(gao)，ARIA 風險越大，構成(cheng)療(liao)效與安全性的潛在權衡。

技術創新：突破血腦屏障的 “腦穿梭”

為打破療效與安全性僵局，“腦(nao)穿梭” 遞(di)送技術出現(xian)。它利(li)用血腦(nao)屏障上皮(pi)細胞(bao)表面(mian)轉鐵(tie)蛋(dan)白受體(ti)（負責將鐵(tie)轉運至(zhi)大腦(nao)），把轉鐵(tie)蛋(dan)白分子(zi)與抗 Aβ 抗體(ti)結合，讓藥物更高效從循(xun)環系統進入大腦(nao)。Teunissen 解釋(shi)：“更高濃度(du)藥物進入大腦(nao)，可降(jiang)低劑量達到相同效果(guo)。”

基于此機制開發(fa)的(de)藥(yao)物特羅替(ti)尼單抗（trontinemab）已進入早期試驗，初步結果(guo)良(liang)好(hao)：ARIA 發(fa)生(sheng)率(lv)低，能快(kuai)速減少淀粉樣(yang)蛋白。該技術有望提(ti)高療效同時降低副作用(yong)風(feng)險。

提高可及性：給藥方式與人群覆蓋

除安(an)全(quan)性(xing)，藥物可及性(xing)也是難(nan)題。目前(qian)患者需(xu)每月去(qu)診(zhen)所一(yi)到兩次(ci)靜脈注射(she)，這使接受(shou)治療的多是受(shou)過良好教(jiao)育、經濟條件好的人(ren)，不能代表社(she)會(hui)廣泛層面。

為改善這一狀(zhuang)況，多家(jia)公司研發可皮下注(zhu)射(she)劑型，預計 2025 或 2026 年實現。這種更簡(jian)便的(de)給(gei)藥方式可讓護士或家(jia)庭成員在家(jia)協助完成，大(da)大(da)提高藥物可及(ji)性，使更多患者受益。

早期干預：預防勝于治療

越來越多研究(jiu)表明，Aβ 在癥(zheng)狀(zhuang)出現前(qian) 20-30 年就開始在大腦(nao)積累。癥(zheng)狀(zhuang)顯(xian)現時，病理(li)鏈條(tiao)后續(xu)事件可能已(yi)觸(chu)發(fa)，即便清除 Aβ，也可能無法(fa)阻(zu)止疾病進展。因此，在疾病更早期使(shi)用藥(yao)物成(cheng)為重要(yao)研究(jiu)方向。

兩項進(jin)行中的試驗(yan) ——Ahead 和 Trailblazer-Alz 3，測試藥物能(neng)否預防尚未出(chu)現認(ren)知癥狀但已存在 Aβ 積累人群的癥狀發作。Selkoe 表示：“阿爾(er)(er)茨海默(mo)病的預防，至少(shao)對部(bu)分(fen)人群而言，已觸手可及。若能(neng)證明存在阿爾(er)(er)茨海默(mo)病病理(li)的人不會(hui)發展為(wei)明顯(xian)健忘，這將是歷史性突破。”

同時，利(li)用血液生(sheng)物(wu)標志(zhi)物(wu)監測病(bing)理(li)進展(zhan)的技術可能是(shi)關鍵。這些技術可低成(cheng)本識(shi)別能從(cong)預防性治療中(zhong)獲益(yi)的人(ren)群，為早期干預提供支持。

疫苗的新希望：激發自身免疫

除直接注射外源性抗(kang)體(ti)，研究人員還探索用 Aβ 疫苗促使人體(ti)自身產生抗(kang)體(ti)。此方法易于推廣(guang)且成本(ben)低，Selkoe 指出：“要覆蓋通常無(wu)法接觸學(xue)術醫療(liao)中心的(de)大量人群(qun)，需要簡單(dan)安全的(de)方案。”

回顧 2002 年，早(zao)期疫(yi)苗研(yan)(yan)發(fa)因部(bu)分(fen)受試者(zhe)出現大腦(nao)和腦(nao)膜炎癥被迫終止。但(dan)如今，基于(yu)對發(fa)病機制的(de)深入理(li)解（疫(yi)苗一部(bu)分(fen)引發(fa) T 細胞免疫(yi)反應(ying)）及(ji)規(gui)避方(fang)法，研(yan)(yan)究人員重新(xin)探索這一概念。Selkoe 表示：“它尚未(wei)成熟(shu)，但(dan)已有積極嘗試設計疫(yi)苗研(yan)(yan)究。”

若疫苗研發(fa)成功(gong)，可能先用(yong)于預防攜帶致病突(tu)變(bian)(bian)的(de)家族性阿爾(er)茨海(hai)默病，攜帶 APOE4 突(tu)變(bian)(bian)（增加散(san)發(fa)性疾(ji)病風(feng)險）的(de)人群(qun)也可能適用(yong)。

源頭干預：γ- 分泌酶調節劑的探索

另(ling)一研究重點是(shi)從源頭阻止 Aβ 斑(ban)塊形成。Aβ 是(shi)跨細胞膜的(de)淀粉(fen)樣前體(ti)蛋白（APP）的(de)水解片(pian)段，由 β- 分泌(mi)酶(mei)和(he) γ- 分泌(mi)酶(mei)先(xian)后切(qie)割 APP 產生。所以，靶向這(zhe)些酶(mei)的(de)小分子藥物(wu)可(ke)抑(yi)制斑(ban)塊形成。

早期嘗試抑制 γ- 分(fen)泌酶時，因完全(quan)阻斷該酶干擾其(qi)正(zheng)常生物學功能(neng)，導(dao)致嚴重副(fu)作用，讓整個領域陷入恐(kong)慌。如今，研究(jiu)重點轉向調(diao)節 γ- 分(fen)泌酶切割(ge) APP 的方(fang)式和位點。De Strooper 表示(shi)：“γ- 分(fen)泌酶調(diao)節劑是(shi)淀粉樣蛋白 β 治(zhi)療的未來(lai)。”

已(yi)知三種家族(zu)性阿爾茨(ci)海默病(bing)相關基因突(tu)變會(hui)影響 APP 加工，導致產生(sheng)更多或更長的(de) Aβ 片段，這些(xie)長鏈(lian)(lian)蛋白(bai)比短(duan)(duan)鏈(lian)(lian)形式(shi)更易聚(ju)集形成(cheng)(cheng)斑塊。因此，部(bu)分研究人員認為促進短(duan)(duan)鏈(lian)(lian)蛋白(bai)生(sheng)成(cheng)(cheng)可能(neng)有益。De Strooper 說(shuo)：“長鏈(lian)(lian)形式(shi)會(hui)催(cui)化聚(ju)集，因此我們需要改變長鏈(lian)(lian)與(yu)短(duan)(duan)鏈(lian)(lian)的(de)比例。”

實(shi)驗性 γ- 分泌(mi)酶(mei)調節劑(ji)曾(ceng)面(mian)臨肝腎功能毒性問(wen)題，但瑞士羅氏(shi)公司開發的(de)一款藥物(wu)在早期(qi)試驗中(zhong)顯(xian)示出(chu)(chu)潛力。De Strooper 說：“未發現(xian)機制性副作用，毒性問(wen)題似(si)乎已解(jie)決。” 若(ruo)該方法有(you)效(xiao)，可能開發出(chu)(chu)廉價的(de)每(mei)日(ri)口服藥片。Selkoe 預測：“假以(yi)時(shi)日(ri)，γ- 分泌(mi)酶(mei)調節劑(ji)將成(cheng)為阿爾茨(ci)海默病治療的(de)他汀類藥物(wu)。”

tau 蛋白：下一個關鍵靶點

盡管 Aβ 斑(ban)塊(kuai)是研究主(zhu)流(liu)，但阿爾(er)茨(ci)海默(mo)病另(ling)一個重(zhong)要特征是神(shen)經(jing)元內 tau 蛋白(bai)纏結形成。多數觀(guan)點認為 Aβ 病理觸發(fa) tau 纏結，但清(qing)除 Aβ 未必(bi)能(neng)遏制 tau 發(fa)展。在疾病某個階段(duan)，tau 病理可能(neng)自主(zhu)維(wei)持(chi)，不(bu)受 Aβ 清(qing)除影(ying)響。De Strooper 指(zhi)出：“即使(shi)清(qing)除淀粉樣蛋白(bai) β，也無法阻止(zhi)這一進程。”

生物標志物分(fen)析(xi)顯(xian)示，tau 病理的(de)分(fen)布和(he)負荷與(yu)患者(zhe)癥狀類(lei)型及嚴重程(cheng)度的(de)相關(guan)性(xing)，比 Aβ 斑塊更緊密。因(yin)此，tau 通常被視為下一階段最重要治療(liao)(liao)靶點。多種抗 tau 療(liao)(liao)法已進入(ru)早期(qi)試驗，包(bao)括抗體、疫苗、小分(fen)子及基因(yin)療(liao)(liao)法。

將這些療(liao)法與 Aβ 靶向藥物聯(lian)合使用的試驗(yan)已在進行。例如，阿爾(er)茨海默病 tau 平臺（ATP）試驗(yan)測試多種 tau 靶向藥物單藥及聯(lian)合抗 Aβ 藥物的療(liao)效。羅(luo)氏公司也(ye)將其開發(fa)的 γ- 分泌酶調節劑與侖卡奈單抗聯(lian)合使用。

溶酶體功能障礙：一個新興的替代假說

除 Aβ 和(he) tau，一個逐(zhu)漸被接受(shou)的(de)理論(lun)提出更早干預靶點：溶酶體功(gong)能(neng)障礙 —— 細胞廢物清除機制(zhi)。Rubinsztein 說：“這是重要替(ti)代假(jia)說，需納入(ru)研究框架(jia)。”

多(duo)個(ge)實驗室發現(xian)，在(zai)阿爾(er)茨海默病中，溶酶(mei)體甚至在(zai)斑塊(kuai)出現(xian)前就已增大和功能失調，內體也(ye)是(shi)(shi)如此，它是(shi)(shi)細(xi)胞(bao)(bao)廢(fei)物(wu)(wu)清(qing)(qing)(qing)除裝置的另一部分。該理論認(ren)為(wei)，廢(fei)物(wu)(wu)清(qing)(qing)(qing)除失敗導致包括 Aβ 在(zai)內的代(dai)謝產物(wu)(wu)在(zai)細(xi)胞(bao)(bao)內堆積，最終殺死(si)細(xi)胞(bao)(bao)并將(jiang)斑塊(kuai)釋放到大腦中。Rubinsztein 打比(bi)方：“或(huo)許現(xian)有(you)藥物(wu)(wu)只(zhi)是(shi)(shi)清(qing)(qing)(qing)除了一種(zhong)刺激物(wu)(wu)，產生(sheng)有(you)限效果，但細(xi)胞(bao)(bao)死(si)亡根本原(yuan)因是(shi)(shi)溶酶(mei)體功能障礙，而非淀粉樣(yang)蛋白(bai) β。”

紐約大學神經(jing)生物(wu)學家 Ralph Nixon 團隊在小鼠模型和 AD 患者腦組織中(zhong)發現，神經(jing)元因(yin)溶酶體(ti)膨脹而腫脹，并向大腦釋放廢物(wu)的證據。這種功能障(zhang)礙核心在于溶酶體(ti) pH 調節異常，導(dao)致其(qi)酸性(xing)不足以降解分(fen)子。

Nixon 及(ji)其同事在小鼠模型中證實，能恢復(fu)溶(rong)酶(mei)體酸性的(de)藥物可(ke)減(jian)少 Aβ 斑塊(kuai)和細胞死亡。此類藥物已用(yong)于(yu)其他(ta)疾病治(zhi)療，目前該團隊正開發更(geng)易(yi)通過血(xue)腦屏障且(qie)副作用(yong)更(geng)少的(de)改良版本，有(you)望用(yong)于(yu) AD 患者。

Nixon 的(de)(de)研究(jiu)挑戰了(le) “淀(dian)粉樣蛋(dan)白 β 斑塊(kuai)是治療核心(xin)” 的(de)(de)觀點(dian)。其核心(xin)發現(xian)是，影(ying)響 Aβ 生成的(de)(de)基(ji)因突變同樣作用于溶酶體。Rubinsztein 指(zhi)出(chu)：“大多(duo)數基(ji)因具有(you)多(duo)效性(xing)。”

Nixon 團隊提出，β- 分泌酶(mei)(mei)切割 APP 后殘留的細胞膜片段（APP-βCTF）會干(gan)擾(rao)調節溶酶(mei)(mei)體 pH 的離(li)子泵。導致家(jia)族性阿(a)爾茨(ci)海默病(bing)的 APP 基(ji)因突變(bian)會促使(shi) APP-βCTF 過(guo)度生成，PSEN1 基(ji)因突變(bian)（另一種家(jia)族性致病(bing)突變(bian)）也會干(gan)擾(rao)這些離(li)子泵。

這一(yi)研究與越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)多證(zheng)據(ju)表(biao)明，阿爾茨海(hai)默病可能始于細胞(bao)內部，而(er)非(fei)傳統模型認為的細胞(bao)外 Aβ 斑塊攻擊。Nixon 說：“越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)多人認同，疾病起源于細胞(bao)內而(er)非(fei)細胞(bao)外。”

即(ji)使(shi)是(shi)(shi)淀粉樣蛋(dan)白(bai)假說的(de)(de)堅定支持者也認(ren)可 Nixon 研(yan)究(jiu)的(de)(de)價值。Hardy 表示：“他(ta)(ta)長期以來一直(zhi)強調內體(ti) - 溶(rong)酶體(ti)通路的(de)(de)問(wen)題，證據(ju)非常有說服力。” 盡管 Hardy 仍認(ren)為家族性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)由 Aβ 過度生(sheng)成引發(fa)，但他(ta)(ta)認(ren)同散發(fa)性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)主要是(shi)(shi)清(qing)除(chu)機制(zhi)的(de)(de)問(wen)題。不(bu)過，當 Nixon 將(jiang)溶(rong)酶體(ti)視為關(guan)(guan)鍵時，Hardy 則(ze)認(ren)為小(xiao)膠質細(xi)胞(bao)（免疫(yi)細(xi)胞(bao)）是(shi)(shi)主因，這(zhe)主要基(ji)于基(ji)因關(guan)(guan)聯研(yan)究(jiu)顯示小(xiao)膠質細(xi)胞(bao)與散發(fa)性(xing)(xing)疾(ji)病(bing)密切相關(guan)(guan)。而 Nixon 認(ren)為，小(xiao)膠質細(xi)胞(bao)的(de)(de)作用發(fa)生(sheng)在疾(ji)病(bing)晚期：“小(xiao)膠質細(xi)胞(bao)清(qing)除(chu)細(xi)胞(bao)外淀粉樣蛋(dan)白(bai) β，但這(zhe)主要發(fa)生(sheng)在淀粉樣蛋(dan)白(bai) β 從死亡細(xi)胞(bao)中(zhong)釋放之(zhi)后。”

這一理(li)論(lun)分歧對未來治療有重要啟(qi)示。若(ruo) Nixon 正確，那么清除(chu) Aβ 斑塊就如(ru)(ru)同(tong)清理(li)地板上的木屑無法解(jie)決墻壁中的白蟻問(wen)題(ti) —— 未觸及根本病因(yin)。他(ta)比喻道，這可能(neng)短(duan)期內(nei)讓人感覺好轉，如(ru)(ru)同(tong)清除(chu)灰塵改善呼(hu)吸，但僅此(ci)而已。Rubinsztein 也認(ren)同(tong)這一邏輯：“若(ruo)清除(chu)機制是根本問(wen)題(ti)，我們就必須修復它(ta)們。”

原文來源：《The future of Alzheimer’s treatment》