2021-08-16
在過去的幾十年中，基因改造的CAR-T細胞取得了令人興奮的成就。特定CAR的添加使T細胞能夠以MHC獨立的方式鑒定特定腫瘤細胞。第四代CAR可以釋放轉基因產物，并具有增強的增殖能力和抗腫瘤功效。通過過繼輸注CAR-T細胞消除惡性血液病已取得顯著成果，特別是在實現B細胞淋巴瘤和白血球持續性疾病消退方面。FDA隨后批準了兩種針對B細胞腫瘤抗原的CD19 CAR-T細胞產品，以對抗復發或難治性B細胞惡性腫瘤，掀起了CAR-T細胞研究的高潮。這些成就刺激了進一步應用CAR T細胞療法對抗實體瘤的探索，并啟動了許多臨床前或臨床研究來評估CAR-T細胞的作用。然而，CAR-T細胞治療實體瘤的當前結果仍然(ran)不能令(ling)人滿意。
在(zai)腫瘤細胞(bao)上選擇合適的(de)靶(ba)(ba)點(dian)非常(chang)關鍵(jian)，不僅會(hui)影響CAR-T細胞(bao)對腫瘤細胞(bao)的(de)準確(que)識別和清除，還(huan)會(hui)影響腫瘤的(de)安全性(xing)(xing)治(zhi)療。由于某(mou)些靶(ba)(ba)標的(de)正(zheng)常(chang)組(zu)織也可(ke)能(neng)表(biao)達非特(te)異(yi)性(xing)(xing)的(de)腫瘤抗原，因此有可(ke)能(neng)受到靶(ba)(ba)標和腫瘤外(wai)毒性(xing)(xing)對正(zheng)常(chang)組(zu)織的(de)損害。為了(le)提高安全性(xing)(xing)并減少脫靶(ba)(ba)毒性(xing)(xing)，許多注意力集中在(zai)優(you)化具有改善的(de)腫瘤抗原選擇性(xing)(xing)和特(te)異(yi)性(xing)(xing)的(de)CAR構建體上。
一種(zhong)提高特(te)異(yi)性的方(fang)法是設計雙特(te)異(yi)性CAR-T細胞(bao)(bao) ，其信號(hao)(hao)通路分別連接至共刺激信號(hao)(hao)和(he)激活信號(hao)(hao)。只(zhi)有當CAR-T細胞(bao)(bao)同時遇到兩種(zhong)在腫瘤上表達(da)的抗原時，T細胞(bao)(bao)才能被激活以產生(sheng)強大(da)的作用。
同樣，還研究了提高控制CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)在特定條件下打開或關(guan)閉它們的(de)(de)(de)(de)(de)能力。 開關(guan)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)被設計為僅(jin)在可(ke)誘導外來分(fen)子存在的(de)(de)(de)(de)(de)條件下才有條件激活的(de)(de)(de)(de)(de)策略準確控制CAR T細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)活化(hua)。通過(guo)將CAR的(de)(de)(de)(de)(de)關(guan)鍵識(shi)別和(he)激活信號劃分(fen)為不(bu)同的(de)(de)(de)(de)(de)模塊才能實現(xian)這種(zhong)效果(guo)，這些模塊只能與異二(er)聚化(hua)小(xiao)分(fen)子的(de)(de)(de)(de)(de)應用相結合。使用由(you)葉酸(suan)(suan)和(he)氟(fu)樹脂異硫氰(qing)酸(suan)(suan)酯（葉酸(suan)(suan)-FITC）組成(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)雙功(gong)能小(xiao)分(fen)子“開關(guan)”，CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)可(ke)以特異性地識(shi)別過(guo)度(du)表達葉酸(suan)(suan)受體的(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)瘤細(xi)胞(bao)(bao)。
隨后(hou)，一些研究提(ti)出(chu)了(le)另一種(zhong)抑制T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)功能(neng)(neng)的(de)(de)(de)方法(fa)，如(ru)果該(gai)毒(du)性(xing)(xing)(xing)反應(ying)是通過(guo)工程自殺基因(yin)或使(shi)用抗(kang)體介(jie)導(dao)(dao)的(de)(de)(de)殺傷而發生的(de)(de)(de)，也稱為非開關(guan)CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。一些研究已經致(zhi)力(li)(li)(li)(li)于修飾(shi)CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)以(yi)過(guo)表(biao)達(da)促進炎(yan)癥的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子，例如(ru)IL-12，IL-15和(he)(he)IL-18，這(zhe)些細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)被(bei)稱為鎧(kai)裝CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。 與(yu)全(quan)身性(xing)(xing)(xing)注射刺激(ji)分(fen)子引(yin)起(qi)的(de)(de)(de)毒(du)性(xing)(xing)(xing)相反，這(zhe)種(zhong)方法(fa)可(ke)以(yi)安全(quan)地調(diao)節局部(bu)微環境。確認工程改造的(de)(de)(de)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)分(fen)泌(mi)IL-12可(ke)誘導(dao)(dao)卵巢癌的(de)(de)(de)增殖(zhi)(zhi)能(neng)(neng)力(li)(li)(li)(li)，生存能(neng)(neng)力(li)(li)(li)(li)和(he)(he)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)毒(du)性(xing)(xing)(xing)增加，以(yi)及對細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)凋亡和(he)(he)PD-L1誘導(dao)(dao)的(de)(de)(de)功能(neng)(neng)抑制的(de)(de)(de)抵(di)抗(kang)力(li)(li)(li)(li)。在白血病模型中，還發現表(biao)達(da)IL-15的(de)(de)(de)抗(kang)CD19 CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)達(da)到持(chi)久性(xing)(xing)(xing)并誘導(dao)(dao)持(chi)續緩解，其(qi)機(ji)制可(ke)能(neng)(neng)與(yu)記(ji)憶細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)亞群(qun)的(de)(de)(de)形成有關(guan)。同樣，在神經母細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)瘤轉移模型中，用IL-15優化GD2 CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可(ke)提(ti)高(gao)抗(kang)腫瘤能(neng)(neng)力(li)(li)(li)(li)。此外，有關(guan)分(fen)泌(mi)IL-18的(de)(de)(de)CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)相關(guan)研究表(biao)明(ming)，這(zhe)些細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)具有增強的(de)(de)(de)增殖(zhi)(zhi)和(he)(he)浸(jin)潤能(neng)(neng)力(li)(li)(li)(li)，并且可(ke)以(yi)募集內(nei)源性(xing)(xing)(xing)免疫細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)來調(diao)節TME 。
還需要考(kao)慮其他將CAR-T細胞(bao)與抑(yi)(yi)制(zhi)性(xing)(xing)(xing)(xing)分子隔離(li)的(de)策略，例如阻斷(duan)CAR-T細胞(bao)和TME中的(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)信(xin)(xin)號(hao)(hao)。 由于(yu)TGF-β信(xin)(xin)號(hao)(hao)傳(chuan)導(dao)是重(zhong)要的(de)抑(yi)(yi)制(zhi)途徑，因(yin)此(ci)促進抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤反應的(de)可行替代方法(fa)是阻斷(duan)TGF-β信(xin)(xin)號(hao)(hao)傳(chuan)導(dao)。一組(zu)發(fa)現，在臨床(chuang)前前列腺癌模型(xing)中，TGF-β顯性(xing)(xing)(xing)(xing)負(fu)性(xing)(xing)(xing)(xing)受(shou)體（DNR）可以(yi)有效地保護CAR T細胞(bao)免受(shou)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)細胞(bao)因(yin)子的(de)干擾，從而抑(yi)(yi)制(zhi)信(xin)(xin)號(hao)(hao)轉導(dao)。或者，用受(shou)體工程改(gai)造(zao)的(de)CAR T細胞(bao)將TGF-β信(xin)(xin)號(hao)(hao)轉化(hua)為(wei)4-1BB或IL-12刺(ci)激信(xin)(xin)號(hao)(hao)，發(fa)揮強大(da)的(de)抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤作用，并對免疫(yi)(yi)(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)信(xin)(xin)號(hao)(hao)產生抗(kang)性(xing)(xing)(xing)(xing)。另一小組(zu)還發(fa)現，TGF-βCAR T細胞(bao)具有增(zeng)強的(de)細胞(bao)毒性(xing)(xing)(xing)(xing)和增(zeng)強的(de)抗(kang)腫(zhong)(zhong)瘤免疫(yi)(yi)(yi)(yi)功能，可以(yi)保護相鄰的(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)細胞(bao)免受(shou)TGF-β介(jie)導(dao)的(de)免疫(yi)(yi)(yi)(yi)抑(yi)(yi)制(zhi)作用。
同樣(yang)，對胰腺(xian)癌模型的(de)(de)研究表(biao)明，表(biao)達倒置細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子受(shou)(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)CAR T細(xi)胞(bao)(bao)可以促(cu)進T細(xi)胞(bao)(bao)存活(huo)。IL-4的(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)外(wai)部分(fen) 融合受(shou)(shou)體(ti)(ti)和(he)(he)IL-7受(shou)(shou)體(ti)(ti)的(de)(de)細(xi)胞(bao)(bao)內片段，將免(mian)疫(yi)抑制細(xi)胞(bao)(bao)因(yin)子信號轉(zhuan)化為激活(huo)信號。誘(you)導內源性(xing)抗(kang)(kang)腫瘤免(mian)疫(yi)反應和(he)(he)增強(qiang)共刺激信號的(de)(de)方法也(ye)已被探索[56]。另(ling)外(wai)，諸如營(ying)養(yang)缺乏，低pH值和(he)(he)低氧(yang)等代謝(xie)紊亂是TME的(de)(de)另(ling)一個特(te)征(zheng)，而(er)代謝(xie)競爭進一步限(xian)制了(le)CAR-T細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)活(huo)性(xing)。改革CART細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)代謝(xie)途徑可能是另(ling)一種策略。例如，在低氧(yang)條件下，可以穩定表(biao)達轉(zhuan)錄因(yin)子低氧(yang)誘(you)導因(yin)子1-α（HIF-1α）。通(tong)過修飾CAR T細(xi)胞(bao)(bao)表(biao)達HIF-1α，這些(xie)細(xi)胞(bao)(bao)具有抗(kang)(kang)缺氧(yang)的(de)(de)能力，從而(er)導致CAR表(biao)達增加和(he)(he)溶瘤作用改善抗(kang)(kang)腫瘤作用。
最近的研究集中(zhong)在使用基因(yin)(yin)沉(chen)默(mo)技術，例如(ru)CRISPR / Cas9或短發(fa)夾RNA（shRNA），直接(jie)敲除CAR T細(xi)胞中(zhong)編(bian)碼抑制性(xing)(xing)受體(ti)PD-1的基因(yin)(yin)。例如(ru)，一組通過CRISPR/Cas9使抗CD19 CAR T細(xi)胞中(zhong)的PD-1沉(chen)默(mo)，并在PD-L1陽性(xing)(xing)腫瘤(liu)模型中(zhong)顯示出挽救的T細(xi)胞活性(xing)(xing)和提高(gao)的抗腫瘤(liu)功效。MSLN CAR T細(xi)胞沉(chen)默(mo)PD-1基因(yin)(yin)導(dao)致內源性(xing)(xing)PD-1水平(ping)下調，T細(xi)胞擴增增強和腫瘤(liu)細(xi)胞裂解。
修飾CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)以(yi)表達轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換受(shou)體(ti)似乎是克(ke)服免(mian)疫檢查點或抑制分子的(de)一種(zhong)有吸引力的(de)策略(lve)，這可(ke)以(yi)將抑制信(xin)號轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)換為刺(ci)(ci)激信(xin)號。通過將免(mian)疫抑制信(xin)號的(de)胞(bao)(bao)外(wai)區(qu)域(yu)與(yu)激活的(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內(nei)(nei)結構域(yu)融合來創建PD-1開(kai)關受(shou)體(ti)，并(bing)將PD-L1信(xin)號轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)化為刺(ci)(ci)激信(xin)號，從(cong)而抵(di)抗(kang)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)功能障礙并(bing)促(cu)進腫(zhong)瘤(liu)消退(tui)。還已經(jing)探索(suo)了改造具(ju)(ju)有顯(xian)性(xing)負PD-1受(shou)體(ti)的(de)CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)嘗試。由于缺(que)乏跨(kua)膜(mo)區(qu)段和(he)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)內(nei)(nei)信(xin)號轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)導結構域(yu)，具(ju)(ju)有DNR的(de)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)具(ju)(ju)有與(yu)內(nei)(nei)源性(xing)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)受(shou)體(ti)競爭結合PD-1的(de)能力，但不(bu)能轉(zhuan)(zhuan)(zhuan)導抑制性(xing)信(xin)號。此外(wai)，已經(jing)證明(ming)可(ke)以(yi)釋(shi)放PD-1 bloking抗(kang)體(ti)的(de)工程CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)可(ke)以(yi)增強CAR T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)抗(kang)腫(zhong)瘤(liu)作用(yong)。
盡管血液系統(tong)惡性腫瘤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)緩解率很高，但患(huan)者(zhe)在(zai)CAR T細胞(bao)(bao)治療后仍缺乏持續緩解，最終會(hui)出現疾病復(fu)發。CAR-T細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能(neng)與患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)臨(lin)床結局(ju)密切相關，并且這(zhe)些(xie)細胞(bao)(bao)在(zai)體(ti)內的(de)(de)(de)(de)(de)(de)激活，殺(sha)傷功能(neng)和(he)持久(jiu)性是受多種因素(su)（例如腫瘤因素(su)，T細胞(bao)(bao)因素(su)和(he)個(ge)體(ti)）影響的(de)(de)(de)(de)(de)(de)動態過程。因素(su)。每個(ge)方(fang)面都可(ke)能(neng)影響CAR T細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)應用，因此僅(jin)通(tong)過單調的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法似乎不(bu)足以解決(jue)這(zhe)些(xie)復(fu)雜的(de)(de)(de)(de)(de)(de)因素(su)。除了直接對T細胞(bao)(bao)進(jin)(jin)行遺傳修飾外，還(huan)應探索克服CAR-T細胞(bao)(bao)擴增不(bu)足并增強體(ti)內持久(jiu)性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)替代策略。通(tong)過直接增強T細胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)功能(neng)或通(tong)過募集內源性免疫細胞(bao)(bao)以及重(zhong)塑(su)TME，組合疫苗，生(sheng)物材(cai)料和(he)溶瘤病毒的(de)(de)(de)(de)(de)(de)最新進(jin)(jin)展具有實現預(yu)期(qi)結果的(de)(de)(de)(de)(de)(de)良(liang)好應用前景(jing)。
通過(guo)特異(yi)性(xing)(xing)誘(you)導(dao)T細(xi)胞(bao)攻擊腫(zhong)瘤，治療性(xing)(xing)癌癥疫苗已成為癌癥治療中的關鍵突破。一些研究發現，雙特異(yi)性(xing)(xing)T細(xi)胞(bao)表達針對(dui)腫(zhong)瘤的CAR和針對(dui)強(qiang)免疫原（例如流感病毒(du)）的內(nei)源性(xing)(xing)T細(xi)胞(bao)受(shou)體（TCR），它們在用免疫原疫苗免疫后顯示出強(qiang)大的擴增能力和抗腫(zhong)瘤活性(xing)(xing)。
CAR-T細胞療法結合生物材料
直接修(xiu)飾CAR T細胞表(biao)達支持因子(zi)時存在一(yi)些(xie)缺(que)點，例如(ru)操作(zuo)復雜和不(bu)可控制的(de)(de)全身毒(du)性(xing)。因此，迫切需要(yao)開發新的(de)(de)策(ce)略，而生(sheng)物材料提供了潛在的(de)(de)補充途徑。越來越多的(de)(de)研(yan)究(jiu)人員正(zheng)在不(bu)斷探索一(yi)些(xie)基于(yu)納米醫學的(de)(de)方法(fa)，以改善過繼注入的(de)(de)T細胞的(de)(de)功能(neng)。
合(he)成的(de)納(na)(na)米顆粒(li)可以設計成通過化(hua)學偶聯(lian)的(de)抗體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)或(huo)與靶(ba)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)表面受(shou)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)結合(he)的(de)配體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)將更大的(de)基因貨物或(huo)藥物引導至體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)內靶(ba)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)亞群(qun)。一些研究探(tan)索了脂質(zhi)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)在(zai)ACT中傳遞刺激分子(zi)的(de)潛(qian)力(li)。等用細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)因子(zi)或(huo)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)特(te)異(yi)性抗體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)修飾的(de)聚乙二醇化(hua)脂質(zhi)體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)轉移(yi)(yi)貨物并(bing)(bing)模擬(ni)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)擴增，并(bing)(bing)觀察到體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)內T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)成功(gong)標記和顯(xian)著(zhu)(zhu)擴增。最近，還開發了背包(bao)納(na)(na)米顆粒(li)以自(zi)分泌(mi)方式(shi)將支(zhi)持藥物與免疫細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)連接并(bing)(bing)增強細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)功(gong)能(neng)。蛋(dan)白(bai)質(zhi)納(na)(na)米凝膠是(shi)另一種生物材料(liao)，可以攜帶治(zhi)療(liao)物質(zhi)并(bing)(bing)根據(ju)抗原識別(bie)釋放貨物。李堂(tang)等應用蛋(dan)白(bai)納(na)(na)米凝膠將IL-15超(chao)級激動(dong)劑(ji)轉運至TME，并(bing)(bing)觀察到EGFR CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)效(xiao)力(li)顯(xian)著(zhu)(zhu)提高，并(bing)(bing)改善了荷瘤(liu)小鼠的(de)存活率。此外，納(na)(na)米顆粒(li)已經突破了長(chang)期體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)外制備CAR-T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)障礙。一組利用DNA納(na)(na)米載體(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)(ti)轉移(yi)(yi)識別(bie)白(bai)血病細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)CAR基因的(de)研究人員發現，循環中的(de)T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)可以快速(su)，準確地重新編(bian)程為(wei)原位抗原特(te)異(yi)性T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，并(bing)(bing)達到相同的(de)效(xiao)果。
CAR-T細胞療法與溶瘤病毒的結合
作為一種選擇性(xing)(xing)感染腫(zhong)(zhong)瘤(liu)細(xi)胞的病(bing)(bing)毒，溶瘤(liu)病(bing)(bing)毒不(bu)僅直接裂(lie)解細(xi)胞，而(er)且還(huan)通(tong)過募集(ji)免疫(yi)細(xi)胞并釋放促炎分(fen)子來誘(you)導內源性(xing)(xing)抗腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)。此外，溶瘤(liu)病(bing)(bing)毒也可以修飾為平臺形(xing)式以運(yun)(yun)送貨物。因此，溶瘤(liu)病(bing)(bing)毒的聯合治療(liao)是恢復腫(zhong)(zhong)瘤(liu)免疫(yi)抑制和增強CAR T細(xi)胞功能的一種有前途的聯合策略，尤其是使用(yong)溶瘤(liu)病(bing)(bing)毒將治療(liao)藥(yao)物或基因轉運(yun)(yun)到TME。
CAR-T細 胞 療(liao)(liao)法仍(reng)然(ran)是癌癥(zheng)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)潛(qian)在(zai)(zai)策(ce)略。 然(ran)而，迄今為止在(zai)(zai)實(shi)體瘤(liu)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)中還沒(mei)有(you)取得成功(gong)。 實(shi)體腫(zhong)瘤(liu)帶來(lai)(lai)的(de)(de)挑戰(zhan)，包(bao)括缺乏特異性(xing)腫(zhong)瘤(liu)靶標，異質抗原表達，有(you)限(xian)的(de)(de)浸潤和抑制性(xing)TME，是阻(zu)礙CAR-T細胞療(liao)(liao)法成功(gong)的(de)(de)主要因素(su)。 各種精確和可(ke)控(kong)的(de)(de)方案(an)是目前正在(zai)(zai)修改CAR結構。 而且(qie)，臨床(chuang)前模型(xing)中的(de)(de)組合(he)(he)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)策(ce)略已經成功(gong)，表明(ming)了轉化(hua)為臨床(chuang)應用(yong)的(de)(de)潛(qian)力，并且(qie)將(jiang)來(lai)(lai)需要更多(duo)的(de)(de)臨床(chuang)研究來(lai)(lai)評估組合(he)(he)療(liao)(liao)法的(de)(de)效果。
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