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嵌合抗(kang)原受(shou)體（CAR）T細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)法(fa)(fa)是(shi)一種(zhong)從患(huan)者(zhe)血液(ye)中(zhong)分離(li)出(chu)T細(xi)(xi)胞(bao)，然(ran)后在(zai)實驗室對其進行基因改(gai)造以(yi)識別癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)，這些改(gai)造后的(de)(de)T細(xi)(xi)胞(bao)被重新輸注到患(huan)者(zhe)體內后，大量增(zeng)殖(zhi)并攻(gong)擊癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)方法(fa)(fa)。目前(qian)，該療(liao)法(fa)(fa)在(zai)涉及前(qian)B細(xi)(xi)胞(bao)急(ji)性(xing)淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)白血病(bing)（ALL）或B細(xi)(xi)胞(bao)淋巴(ba)瘤的(de)(de)早期臨床試驗中(zhong)取得了成功，徹底(di)改(gai)變了抗(kang)癌(ai)療(liao)法(fa)(fa)，為難(nan)治(zhi)(zhi)性(xing)標準患(huan)者(zhe)提(ti)供了潛在(zai)的(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)選擇治(zhi)(zhi)療(liao)。然(ran)而，盡管該療(liao)法(fa)(fa)在(zai)急(ji)性(xing)淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)性(xing)白血病(bing)（ALL）和各(ge)種(zhong)非霍奇金淋巴(ba)瘤亞(ya)型患(huan)者(zhe)中(zhong)的(de)(de)應答率高達80%-90%，但在(zai)慢性(xing)淋巴(ba)細(xi)(xi)胞(bao)白血病(bing)(CLL)患(huan)者(zhe)中(zhong)反應并不顯著，常常產生耐(nai)(nai)藥性(xing)，目前(qian)這種(zhong)耐(nai)(nai)藥性(xing)原因尚未(wei)清晰。

近期，諾華(Novartis) 出資支持的(de)賓夕法尼亞大學的(de)一項研究(jiu)，發現了一種克服慢性(xing)淋巴(ba)細胞(bao)白(bai)血病(CLL)的(de)CAR-T耐(nai)藥性(xing)的(de)新方法。該研究(jiu)團隊證明，可以通過抑制溴結構域和額外末端 (BET) 蛋(dan)白(bai)來改善(shan)CAR-T細胞(bao)的(de)功(gong)能，從而(er)減少T細胞(bao)耗竭，提(ti)高T細胞(bao)在體內的(de)擴增能力。

通常，接(jie)(jie)受(shou)(shou)過化療的(de)患者，體(ti)內T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)多被(bei)耗(hao)竭，高度(du)增(zeng)殖性(xing)(xing)記(ji)憶T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)數(shu)量較(jiao)少。研究(jiu)人員假設耗(hao)盡的(de)T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)可能(neng)是慢性(xing)(xing)淋巴細(xi)(xi)胞(bao)(bao)白血(xue)病(CLL)患者耐(nai)藥(yao)背后的(de)原因，并研究(jiu)了幾(ji)名接(jie)(jie)受(shou)(shou)過治療的(de)CLL患者的(de)CAR-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。

CD19 CAR-T細胞療法在B細胞惡性腫瘤患者中顯示出顯著的活性

在(zai)這些(xie)細(xi)胞中，研究(jiu)人(ren)員發現BET會(hui)降低(di)CAR（嵌(qian)合抗原受(shou)體）的(de)表達(da)。當(dang)他們用一(yi)種(zhong)叫(jiao)做(zuo)JQ1的(de)BET小分子藥(yao)物抑制(zhi)(zhi)時，BET抑制(zhi)(zhi)降低(di)了(le)TET2甲基胞嘧(mi)啶雙(shuang)加氧酶(mei)和TET2催化結構域的(de)強制(zhi)(zhi)表達(da)，消除了(le)BET蛋白靶向在(zai)CAR-T細(xi)胞中的(de)效力增(zeng)強作用，提(ti)供了(le)一(yi)種(zhong)將BET蛋白與(yu)T細(xi)胞功能障礙聯系起(qi)來的(de)機制(zhi)(zhi)。

BET蛋白(bai)阻斷改(gai)善了CAR-T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)衰竭，表現為抑制性受(shou)體減少(shao)、代謝適應性增(zeng)強、增(zeng)殖能(neng)力增(zeng)加以及T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)重振的轉錄組學特征豐富。因(yin)此，調節BET表觀遺傳可(ke)能(neng)會提高基于細(xi)(xi)胞(bao)(bao)免疫療(liao)法(fa)的療(liao)效。

JQ1重振無反應CLL患者功能失調的CAR T 細胞

更(geng)重要的(de)(de)是，JQ1提高了(le)(le)某些細(xi)胞(bao)因子(zi)和趨化因子(zi)的(de)(de)水平，比如改(gai)善了(le)(le) CLL 患者功能失(shi)調(diao)的(de)(de) CD8 + CAR-T 細(xi)胞(bao)中線粒體呼(hu)吸和糖酵(jiao)解的(de)(de)抑(yi)制——之前(qian)的(de)(de)研究(jiu)表明，免(mian)疫細(xi)胞(bao)產生的(de)(de)蛋(dan)白質是CAR-T在一(yi)些CLL患者中取得成(cheng)功的(de)(de)關鍵。

目前，賓夕法尼亞(ya)大學 Fraietta 的(de)(de)團(tuan)隊正(zheng)在計劃進一步研究，以更好地闡明免(mian)疫通路如何促成 JQ1 對(dui) CAR-T 細胞的(de)(de)影(ying)響。

夸克醫(yi)藥(yao)時刻關注Car-T領(ling)域的發(fa)展