2021-08-30
在開發新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越激烈的情況下，對于無法承擔原始創新巨大成本的仿制藥企業來說，改良型新藥正在成為一(yi)種具有優(you)勢(shi)的選擇(ze)。
改良型新藥研發優勢
改(gai)(gai)良(liang)型新藥(yao)(yao)是指在(zai)已(yi)知(zhi)活性成分的基礎(chu)上(shang)，對(dui)其結構(gou)、劑型、處方(fang)工藝、給藥(yao)(yao)途徑、適應癥等進(jin)行優(you)(you)化且具有(you)明顯臨床優(you)(you)勢、境內外均(jun)未上(shang)市的藥(yao)(yao)物，注(zhu)冊分類為2類。改(gai)(gai)良(liang)型新藥(yao)(yao)是對(dui)已(yi)知(zhi)活性成分的上(shang)市藥(yao)(yao)品進(jin)行優(you)(you)化，被改(gai)(gai)良(liang)藥(yao)(yao)品的結合靶點、作(zuo)用機制、藥(yao)(yao)效學數據(ju)、藥(yao)(yao)動(dong)學數據(ju)、有(you)效性證據(ju)和安全性特征均(jun)較(jiao)為明確(que)。
改良型新(xin)藥(yao)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)研(yan)發應立足(zu)于明確的(de)(de)臨(lin)床(chuang)需求(qiu)，如(ru)現有已上市(shi)藥(yao)品療效待提(ti)高、毒(du)性待改善或給藥(yao)方式待優化等；開(kai)展必要(yao)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)，對臨(lin)床(chuang)優勢(shi)進行概念(nian)驗(yan)證(zheng)，并(bing)進行最(zui)終(zhong)確證(zheng)。
目前，國內的(de)2類(lei)(lei)(lei)新(xin)(xin)藥(yao)(yao)研發(fa)處于起(qi)步階段，市場(chang)上涉足(zu)的(de)企業(ye)不多(duo)且較為(wei)(wei)分(fen)散。與美(mei)國類(lei)(lei)(lei)似，我國主要聚焦2類(lei)(lei)(lei)新(xin)(xin)藥(yao)(yao)的(de)企業(ye)可(ke)分(fen)為(wei)(wei)兩類(lei)(lei)(lei)：一類(lei)(lei)(lei)為(wei)(wei)具有一定規模的(de)創新(xin)(xin)藥(yao)(yao)企業(ye)，以綠葉制藥(yao)(yao)、科(ke)倫藥(yao)(yao)業(ye)為(wei)(wei)代表(biao)；另一類(lei)(lei)(lei)為(wei)(wei)新(xin)(xin)型藥(yao)(yao)物(wu)DDS（給藥(yao)(yao)系(xi)統）平臺公司，以越洋醫(yi)藥(yao)(yao)、科(ke)信必成醫(yi)藥(yao)(yao)等為(wei)(wei)代表(biao)。
截至2021年3月底，國家藥(yao)監局藥(yao)品審評中心（CDE）一(yi)共公布了787個(ge)2類化學藥(yao)改良(liang)型(xing)(xing)新藥(yao)受理(li)號，其(qi)中2.4類（新適應(ying)癥）受理(li)號最(zui)多(duo)，占比近60%；其(qi)次(ci)是2.2類（新劑(ji)型(xing)(xing)）；2.1類（改晶(jing)型(xing)(xing)）和(he)2.3類（新復方制(zhi)劑(ji)）相對較少（見圖1）。
改(gai)良(liang)(liang)型(xing)(xing)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)與(yu)仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)相比，無論在結構改(gai)良(liang)(liang)、劑型(xing)(xing)改(gai)良(liang)(liang)、新(xin)復方制劑或者新(xin)適應癥方面，都有一定的(de)技術或專利壁壘；但是改(gai)良(liang)(liang)型(xing)(xing)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)相較仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)有3至4年的(de)監(jian)測期，生命周期明顯拉長，回(hui)報率(lv)也顯著提(ti)升，因此，近(jin)幾年在國內的(de)發(fa)展進程(cheng)逐步(bu)加快。
近10年(nian)來，美國通(tong)過505(b)(2)申請獲(huo)批的(de)藥(yao)品(pin)(pin)快速(su)增(zeng)加(jia)，2019年(nian)申請獲(huo)批的(de)產(chan)品(pin)(pin)達64個（見圖2）。通(tong)過505(b)(2)途徑申報的(de)新藥(yao)漸成研(yan)發主流，改良型新藥(yao)已成為新藥(yao)研(yan)發的(de)重要方(fang)向(xiang)。
釋(shi)藥系統的創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)離不開(kai)制(zhi)劑(ji)技(ji)術、藥用輔料(liao)、給藥裝(zhuang)置、制(zhi)劑(ji)設備(bei)、檢(jian)測設備(bei)和包裝(zhuang)材料(liao)的創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)，涉及多個學科。我國除了一些追蹤式創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)外（例如冷凍干(gan)燥(zao)型口崩片），在制(zhi)劑(ji)技(ji)術創(chuang)(chuang)(chuang)新(xin)(xin)方面還有待加強。
基于我(wo)國(guo)與國(guo)際(ji)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)研發水平的(de)差距，近些年(nian)來，我(wo)國(guo)重點加強了對滲(shen)透泵(beng)(beng)、微孔膜、長效緩釋、靶向、定時脈沖等國(guo)際(ji)先進劑(ji)(ji)(ji)型及相關輔料的(de)研究。1995年(nian)，我(wo)國(guo)藥物制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)國(guo)家工程(cheng)研究中心創建，率先在(zai)國(guo)內建立了多個新(xin)型制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)技術平臺，例(li)如激光打孔滲(shen)透泵(beng)(beng)控釋片、緩釋微粒、緩釋混懸劑(ji)(ji)(ji)、生(sheng)(sheng)物黏附制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、經皮給藥制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)、長效注射微球、注射用脂(zhi)質體等技術平臺，并設計制(zhi)造了相應的(de)設備(bei)和生(sheng)(sheng)產線(xian)。
改劑型、新適應癥成為主流
2.2類(lei)改良型(xing)新藥(yao)主要針對劑型(xing)、工藝等(deng)進行改進，不(bu)改變藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)藥(yao)理(li)活性，主要通過新劑型(xing)的(de)(de)優(you)勢體現(xian)產品的(de)(de)臨(lin)床優(you)勢，因此(ci)(ci)相對較(jiao)為(wei)簡單(dan)，且(qie)具有(you)很(hen)(hen)明確的(de)(de)研發(fa)(fa)目標。同時，因為(wei)活性成分未改變，很(hen)(hen)多(duo)改進不(bu)需要做大規(gui)模臨(lin)床試(shi)驗(yan)，只需要通過BE（生物(wu)(wu)等(deng)效性）試(shi)驗(yan)證明其藥(yao)動學一(yi)致。此(ci)(ci)外，2.2類(lei)改良型(xing)新藥(yao)在(zai)研發(fa)(fa)成本方面也較(jiao)有(you)優(you)勢，符合我國目前行業的(de)(de)特點，因此(ci)(ci)申報(bao)數量呈(cheng)逐年增多(duo)的(de)(de)趨(qu)勢。
2.4類(lei)改(gai)良型新藥(yao)(yao)是新適應癥的(de)(de)申報，從目(mu)前申報的(de)(de)藥(yao)(yao)品種類(lei)來(lai)分析，主要集中在抗腫(zhong)瘤(liu)領域。主要原(yuan)因在于，新的(de)(de)抗腫(zhong)瘤(liu)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)適應癥只會被有條件批準某一種腫(zhong)瘤(liu)，隨著研究(jiu)的(de)(de)更加深入和治(zhi)療時(shi)間越來(lai)越長后(hou)，發現(xian)該藥(yao)(yao)物(wu)對其(qi)他腫(zhong)瘤(liu)也(ye)有效，企業就會再次申報，故出現(xian)這樣的(de)(de)局(ju)面(mian)。
而2.1類(lei)(lei)和2.3類(lei)(lei)改良型新藥申報數量較少，主要是由于目(mu)前國內藥企普遍規模偏小，研發(fa)實力不強，只(zhi)有(you)極少數藥企具有(you)開發(fa)這類(lei)(lei)新藥的能力；其次(ci)這兩類(lei)(lei)新藥需(xu)要做(zuo)大(da)規模臨(lin)床(chuang)研究(jiu)以證明其安(an)全性(xing)和有(you)效性(xing)，研發(fa)時間長(chang)，風險相(xiang)對較大(da)，一(yi)般企業沒有(you)熱情。
夸克醫藥(yao)關注改良(liang)新藥(yao)的趨勢
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