2021-08-27
隨著仿制藥的競爭愈演愈烈，越來越多的藥企迫切需要找到自己新的出路。新藥研發無論是金錢還是時間都耗費頗多，并且風險巨大，此時改良型新藥不失為一個不錯的方向。 本文介紹美國的505(b)(2)申報的一般要求，為中國的改良型新藥搖旗吶喊！
1.505(b)(2)監管(guan)途徑介紹
505(b)(2)新藥(yao)申請(NDA)是(shi)美國食(shi)品和藥(yao)品監督管理局（FDA）批準藥(yao)物的(de)(de)三條途(tu)徑之一，是(shi)由1984年“哈奇(qi)-瓦(wa)克斯(si)曼修正案”創建的(de)(de)，部分(fen)是(shi)為了幫(bang)助藥(yao)企(qi)避免不(bu)必要的(de)(de)重復研究。
505(b)(2)NDA應包(bao)含完整(zheng)的(de)(de)安全(quan)和有(you)效性報告，但允許其批(pi)(pi)準所需(xu)的(de)(de)一些信息，例(li)如關于(yu)活性成分的(de)(de)安全(quan)和有(you)效性信息，可以(yi)來自申(shen)請(qing)人未進行(xing)的(de)(de)研究(jiu)或不是為申(shen)請(qing)人做的(de)(de)研究(jiu)。與(yu)505(b)(1)相比，505(b)(2)批(pi)(pi)準的(de)(de)成本(ben)更低，批(pi)(pi)準的(de)(de)速度更快，同時可以(yi)創造(zao)新的(de)(de)，獨特的(de)(de)具有(you)巨大(da)商業價值的(de)(de)產品。
2.什么是(shi)具有505(b)(2)潛力(li)的藥物(wu)
藥企可能希望創造一種新的劑型，其作用更快，或以一種新穎的方式將兩種有效成分結合在一起，或者提供給病人或醫生相比之前產品更好的給藥途徑或者給藥機制。此外，藥企可能發現某個已被批準的藥物有了新的適應癥，或者處方藥和OTC藥之間的轉換。這些新產品通常含有現有已批準藥物中的已知成分，因此公司只需在已批準藥物和新的藥物或新的適應癥之間架起一座橋梁。在歐洲，類似于505(b)(2)途徑的是2001/83/EC號指令第10條的綜合程序。在中國，類似于505(b)(2)途徑的是改良型新藥。
505(b)(2)對于制藥(yao)公司和(he)仿制藥(yao)公司尤其有(you)價值，因為這些公司希(xi)望(wang)減輕它們的(de)競(jing)爭壓力，同時(shi)希(xi)望(wang)能從免除大多數非臨(lin)床研(yan)究以(yi)及廣泛的(de)安全和(he)有(you)效性測試的(de)開(kai)發過(guo)程中獲益(yi)。
由于之前的藥物已被批準，風險(xian)相對較低。
成本低，研(yan)究內容少，發展速度(du)較快(kuai)。
可獲得三年(nian)、五(wu)年(nian)或七(qi)年(nian)的市(shi)場獨占權。
啟動
（1）識別候選藥物
雖(sui)然505(b)(2)途徑(jing)(jing)為藥(yao)物提供(gong)了一(yi)個快速批準的機會，但該途徑(jing)(jing)是否成功取決于選擇(ze)具有市場差異化(hua)、低研發風(feng)險(xian)和高利潤潛(qian)力(li)的產品。
（2）理想的505(b)(2)候選藥物
有新適應癥的藥物
改變劑型、劑量、處方(fang)、給(gei)藥方(fang)案或給(gei)藥途(tu)徑的藥物
新組合產品
現有藥物的前體藥物
某(mou)些(xie)情(qing)況(kuang)下，含(han)有新活性成分的(de)藥物
（3）505(b)(2)的潛在類(lei)型包(bao)括(kuo)
品牌仿制藥
DESI藥物（1938年(nian)至1962年(nian)進(jin)(jin)入(ru)市(shi)場，僅僅依照安(an)全性批準（沒有(you)進(jin)(jin)行有(you)效性確認）的(de)藥品(pin)）
前藥
孤兒藥
給藥裝置組合產品
生(sheng)物仿制藥(yao)，即所謂的生(sheng)物類似物，不適用于505(b)(2)。
可行性
候選藥物評估
對(dui)候選藥物(wu)進行(xing)開發(fa)前評估對(dui)于為投資者(zhe)確立產品概(gai)念的價(jia)(jia)值(zhi)主張和減少(shao)代(dai)價(jia)(jia)高昂的錯(cuo)誤風險至關重要(yao)。為了建(jian)立能夠(gou)證(zheng)實產品潛在價(jia)(jia)值(zhi)的證(zheng)據，必須考慮以下(xia)問題：
（1）科(ke)學(xue)可(ke)行性(xing)：該產品在(zai)科(ke)學(xue)上(shang)有意義么？比如，配方是否(fou)穩定和容(rong)易制造？生產上(shang)是否(fou)可(ke)以放大？活性(xing)成(cheng)分(fen)和非活性(xing)成(cheng)分(fen)是否(fou)可(ke)用并負擔得起？
（2）醫學可行性：該產(chan)品在醫學上(shang)是否(fou)有(you)明(ming)確的(de)優勢?它(ta)是有(you)效的(de)解決了一個問題(ti)，還是以一種獨特的(de)方(fang)式解決了問題(ti)？它(ta)是否(fou)具有(you)可接受的(de)風險/收益(yi)比(bi)？是否(fou)有(you)證(zheng)據表(biao)明(ming)該產(chan)品對目標病人(ren)群體有(you)吸引力？
（3）監(jian)管可行性：需(xu)要(yao)哪(na)些(xie)臨床試驗(yan)或(huo)其它數據才能獲得批準？能否加快研(yan)發？能否獲得市場獨占權？對于最(zui)終(zhong)的市場銷(xiao)售，說明書可以提供哪(na)些(xie)獨特的信息？
（4）商業(ye)可(ke)行性：這(zhe)種產品有(you)可(ke)行的市場么(me)？未來競爭或替(ti)代的潛(qian)力(li)是什么(me)？怎(zen)么(me)能(neng)確定(ding)收回(hui)回(hui)報？怎(zen)么(me)制定(ding)最優價格？
（5）產(chan)品計劃：505(b)(1)申(shen)(shen)請中從(cong)(cong)“有前(qian)途(tu)的(de)(de)分子”進行(xing)到“批準(zhun)的(de)(de)藥物(wu)”，是(shi)一(yi)個漫長、困難、危險(xian)和(he)昂貴的(de)(de)過程(cheng)。一(yi)般來說，按照505(b)(1)途(tu)徑批準(zhun)藥物(wu)—需要(yao)完(wan)成新的(de)(de)研究，以(yi)確定藥物(wu)在某一(yi)特定疾病或條件下的(de)(de)安(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)和(he)有效性(xing)(xing)(xing)，可能(neng)需要(yao)申(shen)(shen)請者15年的(de)(de)時間和(he)數十億美元。由于505(b)(2)產(chan)品可以(yi)部分依賴(lai)FDA關于先前(qian)活(huo)性(xing)(xing)(xing)成分的(de)(de)安(an)全(quan)性(xing)(xing)(xing)和(he)有效性(xing)(xing)(xing)數據，因此在產(chan)品規(gui)劃階(jie)段，505(b)(2)的(de)(de)研究人員就應設(she)法將這(zhe)些現(xian)有數據整合到產(chan)品的(de)(de)整體開發戰略中，以(yi)減少其(qi)規(gui)模、范圍(wei)、時間表，從(cong)(cong)而降低成本。
除了代表一條(tiao)更(geng)(geng)快、更(geng)(geng)便宜(yi)的市(shi)場途徑(jing)(jing)之外(wai)，505(b)(2)途徑(jing)(jing)下批準的產品有時也(ye)可以有資格獲得(de)幾種類型的市(shi)場獨(du)占權(quan)，例如孤兒藥物(wu)獨(du)占權(quan)(七年(nian))、新的化(hua)學實(shi)體(ti)獨(du)占權(quan)(五(wu)年(nian))、“其(qi)他(ta)”獨(du)占權(quan)(如果符(fu)合某些(xie)標準，則“改變”為三(san)年(nian))和兒科獨(du)占權(quan)(現有專利/排(pai)他(ta)權(quan)增加六個月(yue))。
在條(tiao)件合適的情況下，通過加速批準和擴大市場獨占權，505(b)(2)是(shi)一種具有(you)成本效益(yi)和商業吸引力(li)的途徑。
IND前
IND前會議
505(b)(2)如(ru)何取得(de)成(cheng)功？
505(b)(2)發起人可能犯的最大錯誤之(zhi)一就(jiu)是(shi)沒有不成功(gong)的IND前(qian)會議(yi)。
505(b)(2)與505(b)(1)差別很大：
首先，505(b)(2)與505(b)(1)的(de)(de)申報(bao)順序是不(bu)同的(de)(de)：505(b)(2)先從IND與FDA的(de)(de)會(hui)前會(hui)議開(kai)始，然后轉向制劑開(kai)發(必要(yao)時進行非臨床(chuang)研究)，然后再提交IND文件。
第二，IND會議前505(b)(2)產(chan)品的(de)目標與505(b)(1)的(de)目標也不同。在IND會前會議上提(ti)出505(b)(2)發展(zhan)戰(zhan)略(lve)(lve)，目的(de)是(shi)獲得FDA的(de)投入(ru)，并與非臨床(chuang)研究、化學、制造和(he)控制(CMC)戰(zhan)略(lve)(lve)以及臨床(chuang)研究計劃取得一致，以盡(jin)量(liang)減(jian)少需要開展(zhan)的(de)新研究數量(liang)。對許多(duo)公司來說，獲得FDA的(de)投入(ru)和(he)成(cheng)功啟(qi)動IND是(shi)獲得投資(zi)的(de)關鍵步驟。
第(di)三，所需研(yan)究的數(shu)量和類(lei)型(xing)各(ge)不相同(tong)。由于505(b)(2)允許使用公(gong)共數(shu)據或(huo)FDA先前的發現來代替(ti)試(shi)驗數(shu)據，一些開發項目(mu)可(ke)能會開展過渡(du)性研(yan)究，排除(chu)需要(yao)進行的非臨床或(huo)臨床研(yan)究，或(huo)兩者兼(jian)而有之。
最后，研(yan)究(jiu)的時(shi)間是不同(tong)(tong)的。由于(yu)505(b)(2)發展(zhan)計劃在很大程度(du)上依賴于(yu)現(xian)有的數(shu)據，非臨(lin)床(chuang)和臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)往往可(ke)以同(tong)(tong)時(shi)開始和并行發展(zhan)，大大縮短了(le)進入市場的總(zong)體(ti)時(shi)間。
這(zhe)(zhe)些(xie)差異加在一起(qi)是一項(xiang)艱巨的(de)多方面(mian)挑戰。如果(guo)處理不(bu)當(dang)，505(b)(2)開發的(de)早期步驟(zou)可(ke)能(neng)導(dao)致(zhi)產品開發失敗。另一方面(mian)，如果(guo)管理得當(dang)，這(zhe)(zhe)些(xie)最初(chu)的(de)步驟(zou)可(ke)能(neng)會給(gei)公司帶來重要的(de)勝利，包(bao)括(kuo)降(jiang)低成(cheng)本、明確獲得批準(zhun)的(de)途徑以及投資(zi)者的(de)直接利益-早期的(de)專家(jia)指(zhi)導(dao)至關重要。
配方開發
化(hua)學、制(zhi)造和(he)(he)(he)控制(zhi)(CMC)戰(zhan)略在505(b)(2)提交(jiao)的(de)(de)文件中(zhong)至關重要，因(yin)為與參考產品相比，其配(pei)方、成(cheng)分和(he)(he)(he)/或活(huo)性藥(yao)(yao)(yao)物(wu)成(cheng)分(API)經常發生(sheng)變化(hua)，必須對每一項變化(hua)的(de)(de)效(xiao)(xiao)果進行(xing)評估(gu)，以評估(gu)對安(an)(an)全性和(he)(he)(he)有效(xiao)(xiao)性的(de)(de)任何影響(xiang)。同時將(jiang)新的(de)(de)、擬議(yi)的(de)(de)制(zhi)劑與參考藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)配(pei)方進行(xing)比較(jiao)(通(tong)過(guo)過(guo)渡性研(yan)究)，解釋(shi)變化(hua)的(de)(de)理由，并確定新藥(yao)(yao)(yao)是(shi)安(an)(an)全、質量穩定和(he)(he)(he)有效(xiao)(xiao)的(de)(de)，通(tong)常就可以構(gou)成(cheng)505(b)(2)NDA的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)開(kai)發部分的(de)(de)基礎。
非臨床
由于公共數據(ju)(ju)可以(yi)代替一部分試驗數據(ju)(ju)，因此許多非臨床研(yan)究以(yi)及安(an)全性和有效性測試就可以(yi)避(bi)免。
由于505(b)(2)申請(qing)者往往知(zhi)道(dao)藥物(wu)的安全概況(kuang)和以前的有效性示范，風險減少，這就促進(jin)了投資吸引力。
505(b)(2)經(jing)常允許并行完成非臨床和臨床研究，從(cong)而進一(yi)步縮短這一(yi)過程。
一期臨床研究
在某些情況(kuang)下，505(b)(2)使(shi)一期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)能夠簡化為一項研究(jiu)(jiu)。這項研究(jiu)(jiu)被稱為一期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)試驗的(de)(de)橋接研究(jiu)(jiu)，用于(yu)比較(jiao)自制藥物(wu)的(de)(de)人體(ti)藥動學特征和(he)(he)參考(kao)產品(pin)(pin)的(de)(de)人體(ti)藥動學特征(臨(lin)床(chuang)生物(wu)等效性(xing)研究(jiu)(jiu))。正確的(de)(de)做法是，一項過渡性(xing)研究(jiu)(jiu)可以讓公司參考(kao)原(yuan)研藥物(wu)獲取相關的(de)(de)安全信(xin)息。505(b)(2)產品(pin)(pin)的(de)(de)一期(qi)(qi)臨(lin)床(chuang)研究(jiu)(jiu)橋接研究(jiu)(jiu)的(de)(de)具體(ti)類型(xing)取決于(yu)自制產品(pin)(pin)的(de)(de)劑(ji)量形(xing)式和(he)(he)參比產品(pin)(pin)的(de)(de)性(xing)質。
二期臨床研究
二(er)期(qi)臨床研究(jiu)是(shi)505(b)(1)NDAs所要(yao)(yao)求的(de)，目的(de)是(shi)確定該產品的(de)藥動學特征(zheng)，確保患者的(de)安(an)全(quan)，并(bing)確定最低有效劑量和最大(da)有效/耐受劑量。相反(fan)，某些505(b)(2)研發方案不需要(yao)(yao)二(er)期(qi)臨床研究(jiu)或三期(qi)臨床研究(jiu)(例如(ru)，劑型變化(hua)可能僅依(yi)賴于第一階段的(de)藥代動力學研究(jiu))。
三期臨床研究
對于(yu)標準的(de)505(B)(1)NDA來說，三(san)期(qi)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)通常由兩項大(da)型(xing)的(de)、控(kong)制(zhi)良好的(de)研(yan)究(jiu)(通常稱為關鍵研(yan)究(jiu))組(zu)成，其中包括數百甚至數千(qian)名患(huan)者(zhe)，旨在提供關于(yu)該產品安全性(xing)和有效(xiao)性(xing)的(de)統計和臨(lin)床(chuang)意(yi)義的(de)證據。但是，由于(yu)505(b)(2)可以部(bu)分依(yi)賴現有數據，三(san)期(qi)臨(lin)床(chuang)研(yan)究(jiu)研(yan)究(jiu)往往是不必要(yao)的(de)。
如果505(b)(2)需要(yao)(yao)進行三(san)期臨床研(yan)究研(yan)究，例如要(yao)(yao)求批準已核準的活性成分的前體藥(yao)物，則通常(chang)只(zhi)需要(yao)(yao)進行一(yi)項(xiang)研(yan)究，而不是505(b)(1)項(xiang)所需的兩項(xiang)一(yi)般研(yan)究。
由于公共文(wen)獻或(huo)FDA數據庫(ku)中現有的信(xin)息，505(b)(2)產品(pin)臨床試(shi)驗可能需(xu)要較(jiao)少的患者(zhe)。
支持505(b)(2)提交的現(xian)有數據來源
先(xian)前FDA接受(shou)的(de)數據，作為(wei)營銷應用(yong)的(de)一部分。
公共(gong)領(ling)域的數據(包括未經FDA批準的適應(ying)癥的數據)
國外臨床試驗數據。
提交NDA
NDA的(de)制備和(he)(he)提交的(de)成(cheng)功在(zai)(zai)很大程度上(shang)取決于在(zai)(zai)整個開(kai)發過程中預先(xian)規劃(hua)和(he)(he)對FDA期(qi)望的(de)認識。為了提高NDA提交的(de)質量、組織和(he)(he)完(wan)整性，研(yan)發策略必須考慮FDA申(shen)報文(wen)件要(yao)求的(de)詳(xiang)細知(zhi)識、既定和(he)(he)公認方法的(de)使用(yong)以及精確重點(dian)臨床研(yan)究的(de)設計。
在提(ti)交之前，對生物(wu)(wu)等效性(xing)研(yan)究(jiu)和(he)(he)生物(wu)(wu)分(fen)析的(de)審計可(ke)以(yi)加強(qiang)向FDA提(ti)交數據的(de)準確性(xing)，并有助(zhu)于進一步加快藥物(wu)(wu)批準和(he)(he)市(shi)場(chang)推廣。
505(b)(1)可(ke)能(neng)需要十多年時間(jian)才能(neng)提交NDA，505(b)(2)途徑則可(ke)能(neng)在30個(ge)月內得到FDA的批準。
第四階段/商業化
要(yao)使505(B)(2)項投資的回報最(zui)大化，關(guan)鍵是要(yao)制定一項增加新藥銷售能(neng)力的計(ji)劃。當對(dui)產(chan)品的可行性進行評(ping)估(gu)時，應該(gai)已經確定了該(gai)計(ji)劃的基礎，并提出了如(ru)(ru)下(xia)問題：需要(yao)什么(me)來確保(bao)收益？什么(me)是最(zui)優定價？應在(zai)此階段進行調查和回答，以確定如(ru)(ru)何(he)最(zui)好(hao)地推動醫生的偏(pian)好(hao)，消費者的要(yao)求和銷售。
根據505(J)條批準的(de)非專利藥(yao)品(pin)只能(neng)獲得180天的(de)獨占(zhan)權，但505(b)(2)的(de)藥(yao)品(pin)卻可能(neng)有資(zi)格(ge)獲得三年(nian)(nian)、五(wu)年(nian)(nian)或七年(nian)(nian)的(de)獨占(zhan)權。
夸克醫藥(yao)關注改良新藥(yao)的發(fa)展
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