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新陳代(dai)(dai)謝(xie)異常是(shi)癌(ai)癥的(de)(de)一個主(zhu)要(yao)標志。異常的(de)(de)癌(ai)癥代(dai)(dai)謝(xie)，如(ru)有氧糖酵解和增(zeng)加(jia)的(de)(de)合成代(dai)(dai)謝(xie)途徑(jing)(jing)，在腫瘤的(de)(de)發(fa)生、轉移、耐藥性(xing)(xing)和癌(ai)癥干細(xi)胞(bao)中(zhong)起(qi)著(zhu)重(zhong)要(yao)作用。眾所(suo)周知的(de)(de)致(zhi)癌(ai)信號(hao)通路， PI3K/AKT、Myc和Hippo通路，介導(dao)(dao)代(dai)(dai)謝(xie)基因的(de)(de)表(biao)達，增(zeng)加(jia)代(dai)(dai)謝(xie)酶(mei)的(de)(de)活性(xing)(xing)。反之亦然，解除代(dai)(dai)謝(xie)途徑(jing)(jing)導(dao)(dao)致(zhi)細(xi)胞(bao)信號(hao)轉導(dao)(dao)途徑(jing)(jing)的(de)(de)缺(que)陷(xian)，反過來為抑制癌(ai)細(xi)胞(bao)增(zeng)殖提供能量。正(zheng)在進行的(de)(de)研(yan)究和臨床試驗集中(zhong)于通過小分子或飲食干預（如(ru)禁食、熱量限制和間歇(xie)性(xing)(xing)禁食）來抑制代(dai)(dai)謝(xie)酶(mei)。

 

腫瘤代謝表型特征

 

在20世紀20年代，Otto Warburg發現(xian)，與正常細(xi)胞不同(tong)的是，呼吸(xi)機(ji)制在癌細(xi)胞中受損，特別是在線粒(li)體(ti)中。因此，癌細(xi)胞不使(shi)用氧(yang)化(hua)磷酸化(hua)(OXPHOS)。相反，它(ta)們(men)(men)通過糖(tang)酵解獲得ATP。即使(shi)在富(fu)氧(yang)的環(huan)境中，它(ta)們(men)(men)也高度依(yi)賴于糖(tang)酵解（即有氧(yang)糖(tang)酵解）。

 

最近的(de)研究顯示(shi)，癌細胞的(de)線粒體可(ke)以保持完整，可(ke)以使用OXPHOS產(chan)生(sheng)能量。盡管有這種OXPHOS的(de)能力(li)，但(dan)許(xu)多類型(xing)的(de)腫瘤仍依賴于有氧糖酵解來為(wei)生(sheng)長和(he)適應缺氧的(de)腫瘤微環(huan)境。

 

腫瘤(liu)是由致(zhi)癌(ai)基(ji)因和(he)腫瘤(liu)抑制基(ji)因的(de)突(tu)變引起的(de)。這些基(ji)因突(tu)變直接調控代(dai)謝酶的(de)表達和(he)活性。例如，c-MYC激活谷氨酰胺攝取，TP53調節癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)中的(de)脂質代(dai)謝。癌(ai)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)異(yi)常(chang)代(dai)謝不僅(jin)僅(jin)是一(yi)(yi)種遺傳突(tu)變表型。它還(huan)直接影響腫瘤(liu)信號(hao)轉導途(tu)徑(jing)和(he)細(xi)(xi)胞(bao)反應(ying)。基(ji)于這一(yi)(yi)概(gai)念，在許(xu)多(duo)研究和(he)臨床試驗中研究針對特異(yi)性代(dai)謝表型的(de)下(xia)一(yi)(yi)代(dai)抗癌(ai)藥物(wu)。

腫瘤代謝通路(lu)（Cells 2020, 9, 2308）

 

 

靶向代謝通路

 

葡萄(tao)糖、谷(gu)氨酰胺和脂肪酸代謝途徑中的(de)(de)代謝酶(mei)被認(ren)為(wei)是有吸引力的(de)(de)藥物靶(ba)點。癌細胞(bao)上調(diao)糖酵解酶(mei)的(de)(de)表(biao)達及(ji)其(qi)酶(mei)活性(xing)，以促進有氧糖酵解。

 

2-Deoxy-Glucose (2DG)

 

2-脫氧(yang)葡萄(tao)糖(2DG)，它結合并抑制HK2，降(jiang)低糖酵解，并最終誘導多種癌癥類型（如前列腺(xian)癌）中ROS介導的細胞凋亡。

 

抑制LDH

 

NAD+的再生對于有氧(yang)糖酵(jiao)解至關重要(yao)。LDH催化丙酮(tong)酸向乳(ru)酸轉化，再生NAD+。抑制LDH酶活性的藥物正在被研究中。PSTMB通(tong)過(guo)(guo)抑制LDH誘導肺癌、乳(ru)腺(xian)癌、結(jie)腸癌和黑色素瘤細(xi)胞凋亡. FX-11, galloflavin, gossypol也通(tong)過(guo)(guo)LDH抑制，發揮抗癌作用。

 

乳酸

乳(ru)酸是有(you)氧糖酵解的(de)最終產物，通(tong)過MCT-1轉運(yun)體(ti)分泌到腫(zhong)瘤微環境中. 當與二甲雙胍聯合使用(yong)時(shi)，MCT-1抑(yi)制劑AZD3965可(ke)阻斷乳(ru)酸介導的(de)腫(zhong)瘤進展，并具有(you)顯著的(de)抗(kang)癌(ai)作用(yong)(NCT01791595)。

 

谷氨酰胺

 

谷氨(an)(an)酰胺(an)(an)(an)代(dai)(dai)謝對不受抑(yi)(yi)制的癌(ai)癥生長也(ye)很重要(yao)。谷氨(an)(an)酰胺(an)(an)(an)代(dai)(dai)謝參與多(duo)種細胞過程，包括(kuo)三羧酸(suan)(suan)循環、脂肪酸(suan)(suan)合(he)成和(he)氧化還(huan)原穩態。阻(zu)斷營(ying)養物質的攝取是抑(yi)(yi)制特(te)定代(dai)(dai)謝途徑的有(you)力策略。GPNA和(he)V-9302被開(kai)發用(yong)于抑(yi)(yi)制谷氨(an)(an)酰胺(an)(an)(an)轉(zhuan)運體(ti)SLC1A5，并在多(duo)種癌(ai)細胞系(xi)中具有(you)抗(kang)癌(ai)作用(yong)。在線粒體(ti)中，谷氨(an)(an)酰胺(an)(an)(an)被GLS和(he)其他(ta)轉(zhuan)氨(an)(an)酶(mei)轉(zhuan)化為谷氨(an)(an)酸(suan)(suan)。CB-839（NCT03057600）在三陰性乳腺(xian)癌(ai)中抑(yi)(yi)制GLS并具有(you)抗(kang)癌(ai)作用(yong)，此外非小細胞肺癌(ai)（NCT04250545），復發性難治性多(duo)發性骨髓瘤的臨床也(ye)在招(zhao)募中（NCT04250545，NCT03798678）。

 

脂肪酸

 

氨(an)(an)基乙酸(suan)(Aminooxyacetic acid，AOA)抑(yi)(yi)制轉(zhuan)氨(an)(an)酶活性(xing)(xing)，從而下調氨(an)(an)基酸(suan)和核苷酸(suan)的生物合成. 從頭脂肪酸(suan)合成，對癌(ai)癥進展的重要性(xing)(xing)。FASN介導脂肪酸(suan)合成的延伸步驟(zou)，是一個潛在的藥(yao)物靶點。FASN抑(yi)(yi)制劑FASNall可(ke)有效降低HER2+乳腺(xian)癌(ai)的腫瘤(liu)負擔。

 

甲戊酸途徑

 

膽固醇合成甲戊酸途徑(jing)在(zai)各種(zhong)癌癥類(lei)型中被(bei)高度(du)解除(chu)調(diao)控(kong)。他(ta)汀類(lei)藥(yao)物最(zui)初被(bei)用(yong)作降膽固醇藥(yao)物，通過(guo)下調(diao)甲戊酸途徑(jing)的(de)(de)限速酶HMG-輔酶a還原酶來抑(yi)制(zhi)癌癥生長. 他(ta)汀類(lei)藥(yao)物的(de)(de)部分抗癌作用(yong)是由于間接抑(yi)制(zhi)了Hippo通路(lu)。甲戊酸途徑(jing)抑(yi)制(zhi)可降低RhoAGTPase的(de)(de)脂化，從而抑(yi)制(zhi)轉錄共激(ji)活因(yin)子YAP/TAZ。

 

氧化磷酸化

 

研(yan)究發(fa)現氧化磷(lin)酸化（OXPHOS）在(zai)癌(ai)(ai)細(xi)胞(bao)中是(shi)完好的(de)(de)(de)，某些(xie)類型的(de)(de)(de)癌(ai)(ai)癥(zheng)更依賴OXPHOS進行生(sheng)物能學。因此(ci)，線粒體OXPHOS抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)可能是(shi)藥物開發(fa)的(de)(de)(de)一個靶點。寡(gua)霉素和(he)雙胍類藥物分(fen)別通過抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)復合物V和(he)復合物I來抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)線粒體電子傳(chuan)遞鏈(lian)，從(cong)而減(jian)少(shao)線粒體ATP的(de)(de)(de)產生(sheng)。OXPHOS抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑對多種(zhong)癌(ai)(ai)細(xi)胞(bao)都(dou)有抗癌(ai)(ai)作(zuo)用。OXPHOS抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)介導的(de)(de)(de)能量應激誘導了AMPK的(de)(de)(de)激活。考慮到AMPK抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)細(xi)胞(bao)合成(cheng)代謝(xie)，包括脂肪(fang)酸合成(cheng)、甲(jia)戊酸途(tu)徑和(he)GLUT1的(de)(de)(de)表達，這些(xie)OXPHOS抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)劑可以同時抑(yi)(yi)(yi)(yi)制(zhi)多種(zhong)代謝(xie)途(tu)徑。

 

可塑性和聯合用藥

 

代(dai)謝可(ke)(ke)塑性可(ke)(ke)以(yi)通過上調其他代(dai)謝途徑來(lai)補償(chang)(chang)代(dai)謝限制(zhi)，以(yi)避免應激反應。例如，二甲雙胍，一種(zhong)2型(xing)糖尿病藥物，通過抑(yi)制(zhi)線粒體(ti)復(fu)合物I來(lai)抑(yi)制(zhi)OXPHOS，但糖酵解作為一種(zhong)代(dai)償(chang)(chang)機(ji)制(zhi)增(zeng)加。研究結果表明，聯合治療(liao)可(ke)(ke)用來(lai)克(ke)服代(dai)謝可(ke)(ke)塑性。這(zhe)些療(liao)法(fa)使(shi)用代(dai)謝途徑抑(yi)制(zhi)劑的組合來(lai)防止代(dai)謝補償(chang)(chang)。谷氨酰(xian)胺在Myc誘(you)導的肝癌中代(dai)謝上調。GLS抑(yi)制(zhi)顯著增(zeng)加了無腫(zhong)瘤生存率，但上調了轉酰(xian)胺酶、HK2、FASN和絲氨酸(suan)/甘氨酸(suan)合成等代(dai)償(chang)(chang)機(ji)制(zhi)。聯合治療(liao)同(tong)(tong)時抑(yi)制(zhi)這(zhe)些通路可(ke)(ke)以(yi)協同(tong)(tong)抑(yi)制(zhi)腫(zhong)瘤生長。

 

飲食調節與藥物干預

癌細(xi)(xi)胞(bao)受(shou)到周圍環境的營(ying)養(yang)(yang)狀況的高度(du)影響(xiang)。由于(yu)食(shi)(shi)(shi)物(wu)攝取(qu)調節血(xue)液中的營(ying)養(yang)(yang)濃度(du)，飲(yin)食(shi)(shi)(shi)組(zu)成是影響(xiang)腫(zhong)(zhong)瘤(liu)微環境中代謝(xie)物(wu)濃度(du)的主要(yao)因素。禁(jin)食(shi)(shi)(shi)協同增(zeng)加了化療藥物(wu)的細(xi)(xi)胞(bao)毒性(xing)作(zuo)用，。禁(jin)食(shi)(shi)(shi)模(mo)擬飲(yin)食(shi)(shi)(shi)(FMD)和間歇性(xing)禁(jin)食(shi)(shi)(shi)也(ye)會使抗(kang)癌藥物(wu)敏感，并具有顯著(zhu)的抗(kang)癌作(zuo)用。FMD通過干(gan)擾氧化還原(yuan)穩態促進癌癥轉(zhuan)移，并激(ji)活腫(zhong)(zhong)瘤(liu)浸潤性(xing)淋(lin)巴細(xi)(xi)胞(bao)。同樣(yang)，間歇性(xing)禁(jin)食(shi)(shi)(shi)可抑制胰島素和IGF-1信號(hao)傳導。

 

與這些結(jie)果一致的(de)是，研究發現飲食(shi)干預和代謝(xie)藥物(wu)之間存在協同效(xiao)應。例(li)如(ru)，二甲(jia)雙胍和間歇(xie)性(xing)禁(jin)食(shi)的(de)聯(lian)合使(shi)用(yong)(yong)可(ke)有效(xiao)地靶(ba)向癌癥的(de)代謝(xie)可(ke)塑性(xing)。該聯(lian)合治(zhi)療通(tong)過(guo)MCL1-凋亡(wang)軸誘導細胞(bao)毒性(xing)作用(yong)(yong)。

 

小編總結

 

腫瘤(liu)代(dai)謝(xie)異常是(shi)(shi)腫瘤(liu)的(de)(de)(de)特征性標志，也是(shi)(shi)腫瘤(liu)耐藥(yao)的(de)(de)(de)重要(yao)機制。闡明不(bu)(bu)同(tong)代(dai)謝(xie)背景下藥(yao)物(wu)(wu)療(liao)效的(de)(de)(de)改(gai)變，不(bu)(bu)僅對未來的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)開發和臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)前研(yan)究很重要(yao)，而(er)且(qie)對已經批準的(de)(de)(de)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)重新臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)利用也很重要(yao)。新藥(yao)開發加(jia)老藥(yao)的(de)(de)(de)重利用，是(shi)(shi)靶向腫瘤(liu)代(dai)謝(xie)的(de)(de)(de)主要(yao)藥(yao)物(wu)(wu)開發策(ce)略。