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20年前，制(zhi)藥業還(huan)是(shi)(shi)由小(xiao)分(fen)子(zi)藥物(wu)、生物(wu)制(zhi)劑(ji)所主(zhu)導。但如(ru)(ru)今，科學家們正在創造“有(you)生命的藥物(wu)”：細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)(liao)(liao)法。細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)(liao)(liao)法，是(shi)(shi)指把(ba)活細(xi)(xi)胞(bao)送到患者體(ti)內，調(diao)節(jie)、替換(huan)或(huo)清除異常細(xi)(xi)胞(bao)，從而實(shi)現再生修復或(huo)免(mian)疫治療(liao)(liao)(liao)的過程。現在的細(xi)(xi)胞(bao)療(liao)(liao)(liao)法發(fa)展趨勢(shi)如(ru)(ru)何，有(you)多少(shao)產(chan)品和(he)(he)臨床研(yan)究(jiu)？有(you)研(yan)究(jiu)者分(fen)析了截止 2020 年8月的28種獲(huo)批(pi)上市(shi)的細(xi)(xi)胞(bao)治療(liao)(liao)(liao)產(chan)品（截止目前，更新到 32 種）和(he)(he) 1705 種當前活躍的細(xi)(xi)胞(bao)治療(liao)(liao)(liao)臨床試驗(yan)。

 

他們發現：和 6 年前(qian)相比，免疫細胞(bao)臨床(chuang)試(shi)驗數量增長了(le)2倍。細胞(bao)產(chan)(chan)品(pin)增加了(le)18種，其中干(gan)細胞(bao)和其他細胞(bao)仍占(zhan)據優勢。這篇文(wen)章發表(biao)在(zai)期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者將全(quan)球(qiu)細胞(bao)治療(liao)產(chan)(chan)品(pin)分為(wei)三類：免疫細胞(bao)（11種）、干(gan)細胞(bao)（21種）及其他細胞(bao)（組織特異性細胞(bao)，本(ben)文(wen)暫且(qie)不(bu)提）

 

1、免疫細胞產品

 

免疫(yi)(yi)細(xi)胞療(liao)法是利用人體免疫(yi)(yi)系統一部分，來(lai)對抗疾病的治療(liao)方法。目前，只有 T 細(xi)胞和DC產品(pin)被批準(zhun)上市(shi)。其(qi)中大多數 T 細(xi)胞產品(pin)是用于血液(ye)系統惡性腫(zhong)瘤的CAR-T療(liao)法，而 DC 產品(pin)則(ze)用于治療(liao)實體腫(zhong)瘤的疫(yi)(yi)苗(miao)。

 

CAR-T細胞(bao)產品(pin)

 

CAR-T 療法是(shi)近十年(nian)來研發的熱點成果。它的基本流程是(shi)從患者(zhe)外周血(xue)中(zhong)分離(li) T 細(xi)(xi)胞，在(zai)體外對 T 細(xi)(xi)胞進(jin)行(xing)基因改造，擴增(zeng) T 細(xi)(xi)胞，回輸給患者(zhe)以快速識別并(bing)殺(sha)死腫瘤(liu)細(xi)(xi)胞。目前，美國已有 5 款 CAR-T 產(chan)品上市(shi)，中(zhong)國也在(zai)今年(nian)批(pi)準了(le) 2 款，全球在(zai)研的產(chan)品數量(liang)超過了(le) 400 個。全球獲批(pi)11種免疫細(xi)(xi)胞產(chan)品。

 

DC疫苗

 

DC 疫苗是免疫細胞治療另一(yi)個活(huo)躍領(ling)域，主(zhu)要使(shi)用自(zi)體細胞。Provenge 是唯一(yi)獲(huo)得 FDA 批準的 DC 療法，而 CreaVax 于 2007 年(nian)獲(huo)得 KFDA 批準用于治療腎細胞癌。同樣，APCeden 被印(yin)度 FDA 于 2017 年(nian)批準用于治療前列(lie)腺癌等(deng)腫瘤。

 

CIK細(xi)胞產品

 

此(ci)外，ImmunCell-LC 是(shi)一種(zhong)自(zi)體細胞因子誘導殺傷(CIK)細胞療法， 2007 年獲得韓國 KFDA 批準，并(bing)于 2018 年獲得 FDA 孤兒藥稱號。它被(bei)用(yong)作肝細胞癌、腦腫(zhong)瘤和胰腺癌切除(chu)后的輔助(zhu)治療。

 

2、干細胞產品

 

干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞在細(xi)(xi)胞生(sheng)命活動中扮演著“種(zhong)子”的角色，被科學(xue)家寄(ji)予厚望。1961年(nian)，人類發現造血干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞；1966年(nian)，發現間充(chong)質干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞；1988年(nian)，胚(pei)胎干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞；2006年(nian)，誘導(dao)多能(neng)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞。盡管多能(neng)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞分(fen)化能(neng)力(li)更強，但均(jun)并沒有(you)一款產品上市。目前批準(zhun)的干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞療法都是成體干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞：造血干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞、間充(chong)質干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞和角膜緣(yuan)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞。目前獲批的造血干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞療法是10種(zhong)，包括：

 

（1）FDA批(pi)準(zhun)的 8 種臍帶血產品(pin)，都(dou)用于血液病和免(mian)疫缺陷的治療(liao)。

（2）EMA 批準的 2 種自體(ti)造血(xue)干(gan)細胞基(ji)因療(liao)法，Strimvelis 用于腺苷(gan)脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療(liao)輸血(xue)依賴性地中海貧(pin)血(xue)癥。

 

全球獲批的10種造血干細胞相關產品

 

間充質干(gan)細胞

 

截至目前，各國監管(guan)機構總計批(pi)(pi)準有(you)(you) 10 種(zhong)間充質干(gan)細胞(bao)（MSCs）產品，但(dan)迄今為(wei)止，中美兩國均(jun)沒有(you)(you)一(yi)款間充質干(gan)細胞(bao)產品獲得(de)監管(guan)機構批(pi)(pi)準上市。

根據 MSC s產(chan)品的(de)作用機制和適應癥分(fen)為兩大類：組織修復(fu)和免疫調節。

 

角(jiao)膜緣干(gan)細胞(bao)

 

此外，還有角(jiao)(jiao)膜緣(yuan)(yuan)干細胞：歐洲EMA于(yu) 2015 年批準的 Holoclar是一種將(jiang)自體角(jiao)(jiao)膜緣(yuan)(yuan)干細胞（LSC）種植(zhi)于(yu)纖維蛋白膠支架上的組(zu)織工(gong)程干細胞產品，用于(yu)治療(liao)眼部(bu)灼傷引起(qi)的 LSC 缺乏癥。

 

3、臨床試驗趨勢分析

 

這篇(pian)文章指出(chu)，免疫細胞已經成為細胞治療臨(lin)床研究的(de)熱門。

 

5年前，僅僅是間充質干細胞的臨床試驗數量就超過了所有免疫細胞的總和。現在的情況則反過來，僅僅是 T 細胞的臨床試驗數量就超過了所有干細胞的總和。而這一趨勢的改變，來自于 CAR-T 療法的成功。
 

自體細胞(bao)(bao)療法與異體細胞(bao)(bao)療法

 

從細(xi)胞來源看，異體(ti)細(xi)胞會增加排斥風險（受體(ti)對供體(ti)）以及更危險的移植物(wu)抗宿主(zhu)病(bing)（供體(ti)對受體(ti)）。

這(zhe)篇文章統計，自體細胞(bao)主要采用 T 細胞(bao)（74%）、DC（87%）和單個核(he)細胞(bao)（89%），前者(zhe)主要用于(yu)(yu)癌癥(zheng)治療，后者(zhe)主要用于(yu)(yu)心血管疾病和癌癥(zheng)治療。

而在使用異體細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)情況中，造血(xue)干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)（61%）是(shi)(shi)因(yin)(yin)為移植通常就是(shi)(shi)用健康(kang)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)替換患者細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)，間充質(zhi)干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)（65%）是(shi)(shi)因(yin)(yin)為本身(shen)免疫原性低，NK 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)（53%）是(shi)(shi)由于 KIR 錯(cuo)配(pei)的(de)異體 NK 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)既減(jian)少排斥，也能提高抗腫瘤作用。

 

* 按(an)Ⅲ期臨床試(shi)驗占(zhan)比升序

 

臨床試驗

 

CAR-T 臨(lin)床試驗占(zhan)(zhan) T 細胞臨(lin)床試驗的 63%，其中CD19 靶點占(zhan)(zhan) 37%。臨(lin)床試驗數量超過 10 的靶點還有 9 個，加起(qi)來(lai)占(zhan)(zhan) 36%。

干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)的臨床試驗仍以間充質干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（46%）和造血(xue)干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（44%）為(wei)主(zhu)，另有神經干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（2%）、骨髓(sui)來源的干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（3%）等。

從基因改造的(de)角(jiao)度看，涉及 77% 的(de) T 細胞(bao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)，而間充質干細胞(bao)則不(bu)到 2%，造血干細胞(bao)不(bu)到 20%，CAR-NK 也(ye)只占 NK 細胞(bao)臨(lin)床試(shi)驗(yan)的(de) 12%。

 

4、未來展望

 

免疫細胞療(liao)法在中短(duan)期(qi)內(nei)仍(reng)將是(shi)熱門。此外，除(chu)了已經風靡全球的(de) CAR-T療(liao)法， 雙(shuang)靶點CAR-T療(liao)法、CAR-NK療(liao)法 和(he) TCR-T療(liao)法，也值得期(qi)待(dai)。

CAR-T 可以(yi)點燃 T 細胞(bao)療法研究的(de)(de)熱度，那基因改(gai)造可以(yi)加速(su)其他細胞(bao)療法的(de)(de)臨(lin)床轉化之路嗎？

 

最(zui)后(hou)，雖然胚胎(tai)干(gan)細(xi)胞和誘導多能(neng)干(gan)細(xi)胞目(mu)前還沒有上市的(de)產品，但(dan)未來的(de)前景值得憧憬。

 

各國監管政策

 

1.美國

 

美(mei)國 FDA 依據《公共(gong)衛生服務(wu)法》（PHS Act）進行風險分級管理，如低風險的自體來源(yuan)、最小化處理和同源(yuan)使用的產品納入PHS 361范疇，否則(ze)視為高風險的產品并納入PHS 351范疇。

 

2.歐洲

 

歐洲EMA將(jiang)新興醫學治療產(chan)(chan)品(pin)歸(gui)類(lei)為一種特殊(shu)藥品(pin)，即先進(jin)治療醫學產(chan)(chan)品(pin)（ATMP），同(tong)時實行雙軌(gui)制監管：集(ji)中化評審和不上市的(de)“醫院豁免”產(chan)(chan)品(pin)。后者雖(sui)然大幅提高了審批效(xiao)率，但也帶來了醫療欺詐、不公平競爭等弊端。因為同(tong)樣要讓細(xi)胞產(chan)(chan)品(pin)進(jin)入臨(lin)床，藥企和醫院所(suo)耗費的(de)成(cheng)本與收益不相匹配(pei)。

 

3.日本

 

日(ri)本細胞治療通過雙法(fa)雙軌管理(li)：不上(shang)(shang)市(shi)產(chan)品依(yi)據《再生醫(yi)學(xue)安(an)全法(fa)》（RmAct）按風險分(fen)級管理(li)，由(you)(you)日(ri)本厚(hou)生勞動(dong)省(sheng)監(jian)管；上(shang)(shang)市(shi)產(chan)品依(yi)據《藥品和醫(yi)療器械法(fa)》（PmDAct）開展臨床試驗，由(you)(you)日(ri)本藥品與(yu)醫(yi)療器械管理(li)局監(jian)管。更加激進的(de)是，PmDAct 將產(chan)品的(de)有效性評(ping)價(jia)從(cong)上(shang)(shang)市(shi)前推遲到(dao)上(shang)(shang)市(shi)后(hou)。只要小(xiao)規模研究提示安(an)全且可能有效，產(chan)品就能獲得(de)“有條件(jian)限時上(shang)(shang)市(shi)許(xu)可”，甚(shen)至(zhi)還可納(na)入日(ri)本醫(yi)保(bao)。如(ru)此大力扶持的(de)效果(guo)，需(xu)要時間來驗證(zheng)。

 

4.中國

 

目(mu)前(qian)，中國(guo)對細(xi)胞治療(liao)分別按(an)藥品(pin)注冊和醫療(liao)技術進(jin)行“類雙軌(gui)制(zhi)”監(jian)管(guan)。按(an)藥品(pin)注冊開展臨床(chuang)試驗，由(you)(you)國(guo)家藥品(pin)監(jian)督管(guan)理局（NMPA）監(jian)管(guan)，最(zui)終可上市銷售；按(an)醫療(liao)技術開展臨床(chuang)研究(jiu)，由(you)(you)衛(wei)健委監(jian)管(guan)，最(zui)終經備案通過(guo)后進(jin)行臨床(chuang)研究(jiu)獲得試驗數據，但目(mu)前(qian)尚未有(you)明確的臨床(chuang)轉(zhuan)化(hua)途徑(jing)（即收費）。