2022-01-04
進入本(ben)(ben)世紀(ji)第三個十年，中國生物醫藥(yao)環(huan)境經歷了由仿制(zhi)(zhi)藥(yao)到創(chuang)新藥(yao)的蛻變。集采政策的出臺使得市場(chang)變化加劇，藥(yao)品研發(fa)及制(zhi)(zhi)造從(cong)解決藥(yao)品短(duan)缺邁向解決未滿足的臨(lin)床用藥(yao)需求。科創(chuang)板的設立(li)從(cong)資(zi)本(ben)(ben)角度加速了這一(yi)進程，未盈(ying)利的創(chuang)新藥(yao)研發(fa)公司市值一(yi)騎絕塵，遠超一(yi)眾傳統制(zhi)(zhi)藥(yao)企業。
困則思變，2014年(nian)左右(you)，第(di)(di)一批具有(you)革命精神(shen)的傳統藥企打響(xiang)了進軍創新(xin)藥的第(di)(di)一槍。但創新(xin)藥研發(fa)投入大，周期長，風(feng)險(xian)高，除了少數企業(ye)轉型(xing)成功外(wai)，大多數仍看不到奔向(xiang)終點的希望。對于(yu)創新(xin)藥的高風(feng)險(xian)而言，改(gai)良型(xing)新(xin)藥被業(ye)界稱為是站(zhan)在(zai)巨人肩膀(bang)上(shang)的新(xin)藥研發(fa)及上(shang)市途徑。
據報道，改(gai)良型(xing)(xing)(xing)新(xin)(xin)藥的(de)(de)(de)成功(gong)率是創(chuang)新(xin)(xin)藥的(de)(de)(de) 3.6 倍，且其可避(bi)免新(xin)(xin)藥上(shang)(shang)市(shi)申請需開(kai)展(zhan)長期(qi)臨床前研究和(he)臨床試(shi)驗所帶來的(de)(de)(de)時間和(he)研發費用風(feng)險，同時可避(bi)開(kai)仿(fang)制藥市(shi)場(chang)上(shang)(shang)的(de)(de)(de)惡(e)性(xing)競爭(zheng)。獲(huo)(huo)得(de)(de)批準的(de)(de)(de)改(gai)良型(xing)(xing)(xing)新(xin)(xin)藥可獲(huo)(huo)得(de)(de)一定的(de)(de)(de)市(shi)場(chang)獨(du)占期(qi)（如新(xin)(xin)化學實(shi)體(ti)5年(nian)，新(xin)(xin)劑型(xing)(xing)(xing)3年(nian)），并(bing)且通常具有較高的(de)(de)(de)技(ji)術壁壘和(he)專利壁壘，憑借(jie)其臨床優勢，或可快速實(shi)現(xian)對普通劑型(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)替(ti)代。具體(ti)地(di)，有如下優勢：
優勢一 相對于源頭創新，減少了重復實驗和研發投入
從(cong)注冊(ce)申請的(de)(de)角度(du)來(lai)看，改良型(xing)新藥(yao)(yao)(yao)申報相(xiang)對(dui)創新藥(yao)(yao)(yao)流程更(geng)簡化。創新藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)研(yan)究者(zhe)則需要開展大量的(de)(de)臨床前和(he)臨床研(yan)究來(lai)證(zheng)明藥(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)安全性(xing)有(you)效性(xing)，成本和(he)風(feng)險都比較高(gao)。改良新藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)部分安全性(xing)有(you)效性(xing)證(zheng)據(ju)可來(lai)源于FDA已(yi)批準藥(yao)(yao)(yao)物(wu)或者(zhe)已(yi)發(fa)表的(de)(de)文獻(xian)，這樣就省去了與參比藥(yao)(yao)(yao)物(wu)重復的(de)(de)實驗。
例如Biovail Lab的(de)(de)(de)鹽酸曲馬多(duo)口服崩解片便通過(guo)505(b)(2)途徑(jing)獲批的(de)(de)(de)。它的(de)(de)(de)參比(bi)制劑是1995年獲FDA批準的(de)(de)(de)Ultram，是一種鹽酸曲馬多(duo)速釋片，用以治療相(xiang)同(tong)適(shi)應(ying)癥(zheng)。Biovail Lab引(yin)用了(le)(le)Ultram的(de)(de)(de)安全性和有(you)效性證據，以及藥(yao)(yao)物說明書中的(de)(de)(de)非臨床(chuang)和臨床(chuang)藥(yao)(yao)理數據，而自己只(zhi)開(kai)展(zhan)了(le)(le)6項評估藥(yao)(yao)物動(dong)力(li)學和生物等效性的(de)(de)(de)研究即被批準。由(you)此可(ke)見(jian)，505(b)(2)路(lu)徑(jing)可(ke)以為制藥(yao)(yao)企(qi)業省去(qu)一大筆(bi)研發投入，并且大大降低申請風險。
優勢二 較豐厚的市場回報（市場獨占期）
從市(shi)場(chang)角度看，505(b)(2)要比仿(fang)制(zhi)藥(yao)回(hui)報率高。仿(fang)制(zhi)藥(yao)的(de)簡化申請(qing)程序為仿(fang)制(zhi)藥(yao)生(sheng)產商節省了大量(liang)時(shi)間和(he)金錢，但其局限性在于只有首(shou)仿(fang)藥(yao)才擁有180天的(de)獨(du)占期。這讓(rang)仿(fang)制(zhi)藥(yao)企業(ye)不得不陷入嚴酷的(de)價格和(he)市(shi)場(chang)競(jing)爭。而505(b)(2) 申請(qing)一經批準可獲得數年(nian)的(de)市(shi)場(chang)獨(du)占權。
比如(ru)(ru)，申(shen)(shen)請者自己開展的一項以上(shang)臨床研究如(ru)(ru)果對審批起(qi)到(dao)關鍵性(xing)作用，即可獲得3年的市場(chang)獨(du)(du)占；新分子實體的505(b)(2)申(shen)(shen)請可以得到(dao)5年獨(du)(du)占權(quan)；同時505(b)(2)申(shen)(shen)請也有(you)機會享(xiang)有(you)孤(gu)兒(er)藥(yao)和兒(er)童藥(yao)帶來(lai)的額(e)外獨(du)(du)占權(quan)。從這點看來(lai)，505(b)(2)新藥(yao)申(shen)(shen)請帶來(lai)的利潤要(yao)遠(yuan)比仿(fang)制藥(yao)豐厚。
Pentamidine 開始被批準用(yong)于治療(liao)睡眠(mian)疾病 。隨后的研(yan)(yan)究發現該藥物可(ke)用(yong)于預防和治療(liao)與AIDS相關的肺孢(bao)子蟲性肺炎 (PCP)，研(yan)(yan)發公司將Pentamidine 制成了該新適應(ying)癥(zheng)的噴霧劑，并通(tong)過(guo)505(b)(2)進行新藥申請。該適應(ying)癥(zheng)被FDA批準并被授予孤兒(er)藥資格(ge)和7年的市(shi)場獨占期。最終公司的收購價達到(dao)了10億美元(yuan)。
優勢三 應對專利懸崖和市場競爭
上(shang)述505(b)(2)的(de)兩大(da)特(te)點及優(you)勢(shi)，顯然還不能直接促使制藥(yao)廠(chang)(chang)商(shang)選擇505(b)(2)，但真(zhen)正讓505(b)(2)成(cheng)為(wei)藥(yao)物(wu)開發主流策略(lve)的(de)最直接原因(yin)主要在(zai)于制藥(yao)廠(chang)(chang)商(shang)為(wei)應對專利懸崖和市場競爭(zheng)“不得已”的(de)最佳(jia)選擇。
一方面(mian)，在重磅(bang)炸彈紛紛遭(zao)遇專利懸崖的境遇下，原研藥(yao)廠(chang)(chang)就必須(xu)找(zhao)到新(xin)的生(sheng)存空間。缺乏(fa)持續(xu)的創新(xin)能力是各大原研藥(yao)廠(chang)(chang)的現(xian)實，而改變原有藥(yao)物要比篩選新(xin)化學(xue)分子(zi)技(ji)術難度低的多，因此，通過505(b)(2)申請(qing)新(xin)藥(yao)就理(li)所當然成為(wei)一條廉(lian)價又相對(dui)簡單的道路。
另一(yi)(yi)方面，仿(fang)制藥(yao)企(qi)業(ye)為了生(sheng)存也(ye)正在(zai)加入505(b)(2)申請的(de)行(xing)列。雖然(ran)仿(fang)制藥(yao)廠本身比較(jiao)(jiao)缺乏(fa)研(yan)發經驗，但為了減(jian)少市場競(jing)爭(zheng)有兩條途(tu)徑(jing)可以(yi)嘗試：一(yi)(yi)是選擇(ze)一(yi)(yi)些比較(jiao)(jiao)難以(yi)仿(fang)制的(de)產(chan)品(pin)進行(xing)攻(gong)克，讓競(jing)爭(zheng)對手知難而退；二是挑戰技(ji)術壁壘較(jiao)(jiao)低505(b)(2)產(chan)品(pin)，一(yi)(yi)旦成功，不(bu)僅(jin)可以(yi)在(zai)某些產(chan)品(pin)上形(xing)成專業(ye)優(you)勢，同(tong)時(shi)獲(huo)得的(de)獨占權也(ye)規避了同(tong)行(xing)的(de)競(jing)爭(zheng)。
有鑒于此，對(dui)處在中國改革風(feng)暴眼中的傳統(tong)制藥(yao)企業來(lai)說，搶占改良型新藥(yao)風(feng)口不失為一種理想的選擇。我(wo)們在開(kai)展改良型新藥(yao)研究時可(ke)從提高有效(xiao)性(xing)(xing)、改善安全性(xing)(xing)、提高依從性(xing)(xing)等方面入手。
1.有效性優勢(shi)可(ke)以表現在(zai)通(tong)過改良已上(shang)市藥品(pin)，在(zai)境(jing)內(nei)已上(shang)市藥品(pin)獲批的(de)適(shi)應(ying)癥中(zhong)提高有效性。
2.安全性(xing)(xing)優(you)勢通常是與(yu)境(jing)內已上(shang)市藥品對(dui)比，在不(bu)降低療效、不(bu)增加(jia)新的重要(yao)安全性(xing)(xing)風險的前(qian)提下，取得了具有臨床(chuang)意(yi)義(yi)的安全性(xing)(xing)優(you)勢。
3.依從性方(fang)面的(de)(de)優勢(shi)是指改良后(hou)的(de)(de)新藥更便于患者使用，需要在(zai)立題目的(de)(de)和依據(ju)基(ji)本確(que)定的(de)(de)研發之初(chu)，基(ji)于患者的(de)(de)臨(lin)床需求來研究確(que)定。
但對于改(gai)良(liang)(liang)型新(xin)藥(yao)(yao)而言，絕大部分(fen)藥(yao)(yao)物(wu)的(de)臨(lin)床痛點已(yi)被研究(jiu)得非常(chang)充(chong)分(fen)，因此，選(xuan)擇合適的(de)項目立項以及臨(lin)床研究(jiu)至關重要(yao)。涉及技術可(ke)行性(xing)、臨(lin)床意義、商業價值、市場獨占權、專利覆蓋、仿(fang)制藥(yao)(yao)競爭、開(kai)發(fa)(fa)成本與投資回報等方方面面。在注(zhu)冊法規上FDA和(he)中國(guo)CDE的(de)要(yao)求(qiu)也(ye)不盡相同，實現改(gai)良(liang)(liang)的(de)技術路(lu)徑也(ye)是多(duo)種多(duo)樣，成功(gong)開(kai)發(fa)(fa)一(yi)個改(gai)良(liang)(liang)型新(xin)藥(yao)(yao)會面臨(lin)許多(duo)挑戰。
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