2023-07-09
細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)療法，是指把活細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)送(song)到患者體內，調節、替換或清除異(yi)常(chang)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，從而實現再生(sheng)修復或免疫(yi)治(zhi)療的過程。全球(qiu)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)治(zhi)療產品分為三類(lei)：干(gan)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、血液里的細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，還有組織特異(yi)性細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)（如皮(pi)膚細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、軟骨細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)）。
5年前，僅(jin)僅(jin)是間充質干細(xi)胞(bao)臨(lin)床(chuang)試驗數量(liang)(liang)就(jiu)超過(guo)(guo)所有免疫細(xi)胞(bao)數量(liang)(liang)之和。而現在(zai)正好反(fan)過(guo)(guo)來，僅(jin)僅(jin) T 細(xi)胞(bao)臨(lin)床(chuang)試驗數量(liang)(liang)就(jiu)超過(guo)(guo)所有干細(xi)胞(bao)試驗數量(liang)(liang)。這主要歸功(gong)于CAR-T療法的臨(lin)床(chuang)成功(gong)。
細胞治療臨床試驗中的各種細胞療法（共1705項）。T細胞臨床研究占主導地位（767項），其次是干細胞（620項）、DC（136項）、NK細胞（116項）、微生物（48項）、紅細胞（39項）、單個核細胞（27項）和血小板（7項）。
細(xi)胞(bao)治療臨床試驗(yan)基本概(gai)況
組織特異(yi)性細胞主要用(yong)(yong)于(yu)再生醫學和組織工程應(ying)用(yong)(yong)，例(li)如，用(yong)(yong)于(yu)治療燒傷燙傷的自體(ti)(ti)皮膚細胞和用(yong)(yong)于(yu)修復(fu)軟(ruan)骨缺損自體(ti)(ti)軟(ruan)骨細胞支架等(deng)等(deng)。雖然這(zhe)一類也屬于(yu)細胞治療產品，因為它們是作為組織支架而不(bu)是單細胞懸浮液使用(yong)(yong)，所(suo)以(yi)本文暫且不(bu)討(tao)論這(zhe)個。
根據細(xi)(xi)胞類型、一般適應(ying)癥、試驗(yan)階段和細(xi)(xi)胞來源，共篩選和分類了1705個活(huo)細(xi)(xi)胞治療臨床(chuang)試驗(yan)。
細胞治(zhi)療臨床(chuang)試驗(yan)現狀
所有細(xi)(xi)(xi)(xi)胞療法臨床試驗，包(bao)括(kuo)(kuo)血(xue)液里的(de)細(xi)(xi)(xi)(xi)胞、干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞和微(wei)生物的(de)臨床試驗。細(xi)(xi)(xi)(xi)胞類型包(bao)括(kuo)(kuo)T細(xi)(xi)(xi)(xi)胞、NK細(xi)(xi)(xi)(xi)胞、單個核細(xi)(xi)(xi)(xi)胞、DC、紅細(xi)(xi)(xi)(xi)胞、血(xue)小板、干細(xi)(xi)(xi)(xi)胞和微(wei)生物。適應癥包(bao)括(kuo)(kuo)癌癥、傳染病(bing)(bing)、自身免疫(yi)病(bing)(bing)、非(fei)自身免疫(yi)性(xing)炎(yan)癥性(xing)疾病(bing)(bing)、心(xin)血(xue)管(guan)疾病(bing)(bing)、移植(zhi)相關(guan)疾病(bing)(bing)、創傷、血(xue)液疾病(bing)(bing)、退行性(xing)疾病(bing)(bing)、代謝(xie)紊亂等。
血(xue)液(ye)里的細胞臨床試驗
血液(ye)里的(de)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)包括白細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)、紅細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和血小板(ban)。目前市場上只有T 細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和DC被批準為治療(liao)產(chan)品(pin)。大(da)多數被批準的(de)T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)產(chan)品(pin)是(shi)用(yong)(yong)于血液(ye)系統惡(e)性腫瘤(liu)的(de)CAR-T療(liao)法，而DC產(chan)品(pin)被用(yong)(yong)作治療(liao)實體癌的(de)腫瘤(liu)疫苗(miao)。紅細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)和血小板(ban)雖然不是(shi)藥(yao)品(pin)，但在臨床輸血中廣(guang)泛(fan)使用(yong)(yong)。
1. 白細胞
在白細(xi)胞臨床試驗中(zhong)(zhong)，T細(xi)胞占老大(da)地位（45%），其次是DC（8%）、NK細(xi)胞（7%）和單(dan)個核細(xi)胞（2%）。T 細(xi)胞、DC和NK細(xi)胞的(de)主(zhu)要適(shi)應癥是癌癥（在T細(xi)胞中(zhong)(zhong)占85%；在DC中(zhong)(zhong)占93%；在NK細(xi)胞中(zhong)(zhong)占95%），這一點也不不奇怪(guai)，畢竟它們本身就在抗癌免疫中(zhong)(zhong)起(qi)著主(zhu)要作用(yong)。
T細(xi)胞是適應性免(mian)疫細(xi)胞，能夠直接清除(chu)突變或感染的(de)宿主(zhu)細(xi)胞，激(ji)活其他免(mian)疫細(xi)胞，并產生細(xi)胞因(yin)子(zi)來調節免(mian)疫反應。
NK細胞(bao)(bao)是(shi)先(xian)天免疫細胞(bao)(bao)，通過顆粒(li)釋放(fang)溶解分子和快速(su)產生促炎細胞(bao)(bao)因子來破壞腫瘤(liu)細胞(bao)(bao)和病毒感染細胞(bao)(bao)。
DC是專(zhuan)業抗(kang)原(yuan)呈(cheng)(cheng)遞細(xi)胞（APC）通過將抗(kang)原(yuan)輸送(song)至引流(liu)淋(lin)巴(ba)結，并將其呈(cheng)(cheng)遞給CTL和Th細(xi)胞來調節適應性免(mian)疫細(xi)胞。
在癌(ai)癥治療中，T細(xi)胞(bao)和NK細(xi)胞(bao)用(yong)作細(xi)胞(bao)毒性藥物(wu)，而DC主(zhu)要(yao)用(yong)作癌(ai)癥疫苗。從細(xi)胞(bao)來源的角度來看，T細(xi)胞(bao)（74%）和DC（87%）主(zhu)要(yao)是自體細(xi)胞(bao)治療，因為異體細(xi)胞(bao)會增加移植排斥(chi)的風(feng)險。
雖然(ran)上述白細(xi)胞(bao)(bao)主要(yao)用于(yu)治療癌癥，但(dan)也有剩余的(de)單(dan)個核(he)細(xi)胞(bao)(bao)用于(yu)心血管(guan)病(bing)（39%）和(he)癌癥（29%）。單(dan)個核(he)細(xi)胞(bao)(bao)主要(yao)是(shi)指(zhi)：單(dan)核(he)細(xi)胞(bao)(bao)、巨噬細(xi)胞(bao)(bao)、骨髓單(dan)個核(he)細(xi)胞(bao)(bao)（BMMC）或外周血單(dan)個核(he)細(xi)胞(bao)(bao)（PBMC）。
單核細(xi)胞(bao)是固(gu)有(you)免疫系統的循環細(xi)胞(bao)，在炎癥、感(gan)染或(huo)損(sun)傷時滲出到(dao)組(zu)織中(zhong)。一旦進入組(zu)織，它們最終分化為巨噬細(xi)胞(bao)，這是一種駐留在組(zu)織中(zhong)的固(gu)有(you)免疫細(xi)胞(bao)，（i）吞噬死(si)亡細(xi)胞(bao)、碎片和異物(wu)/病原體（ii）調節先天性免疫反應(ying)，以及（iii）維持(chi)穩態生(sheng)長、修復(fu)和代謝。
骨(gu)髓(sui)單(dan)個核細(xi)胞(bao)是由淋巴細(xi)胞(bao)、髓(sui)樣細(xi)胞(bao)、造血(xue)干細(xi)胞(bao)和(he)骨(gu)髓(sui)間充質干細(xi)胞(bao)組成的異(yi)質性細(xi)胞(bao)群。由于它(ta)們能(neng)夠分化成不同的譜(pu)系，因此在心(xin)血(xue)管組織再(zai)生(sheng)方面具有重要(yao)的臨(lin)床應用。
與BMMC類(lei)似(si)，PBMC也含(han)有多種細(xi)胞，包括淋巴(ba)細(xi)胞、單(dan)核細(xi)胞和(he)少量(liang)DC，主要用于癌(ai)癥。
目前，單個核細胞療法尚未有進入第4階段的試驗。此外，單個核細胞療法主要使用自體（89%），可能是因為可降低移植物排斥反應和GVHD的風險。
2. 紅(hong)細(xi)胞(bao)和血小板
紅細胞和血小板，常(chang)被用(yong)作血液病治療(liao)和輸血創(chuang)傷護理的細胞療(liao)法(fa)，分別(bie)占細胞療(liao)法(fa)試驗的2%和不足(zu)0.4%。
通常。紅(hong)細(xi)胞(bao)療法用(yong)(yong)來補(bu)充丟失或(huo)功能(neng)失調的(de)(de)細(xi)胞(bao)，以維(wei)持體內平衡。紅(hong)細(xi)胞(bao)是氧氣和營養(yang)向(xiang)組(zu)織(zhi)細(xi)胞(bao)的(de)(de)關(guan)鍵轉(zhuan)運者(zhe)，也(ye)負(fu)責各(ge)大(da)器官間的(de)(de)通信交流(liu)，同時(shi)在(zai)調節pH值、氧化還(huan)原穩態和分子(zi)代(dai)謝方(fang)面發揮著重(zhong)要作用(yong)(yong)。因此，紅(hong)細(xi)胞(bao)完整(zheng)性和/或(huo)數量的(de)(de)出現(xian)問題(ti)，可導(dao)致(zhi)嚴重(zhong)的(de)(de)病(bing)理學(xue)問題(ti)，并增加(jia)血(xue)管(guan)(guan)(guan)病(bing)的(de)(de)發病(bing)率。同樣，在(zai)正(zheng)常情(qing)況下(xia)，血(xue)小板(ban)通過調節止血(xue)作用(yong)(yong)和血(xue)管(guan)(guan)(guan)損(sun)傷(shang)時(shi)的(de)(de)血(xue)栓形成而成為血(xue)管(guan)(guan)(guan)中(zhong)的(de)(de)關(guan)鍵元素。創(chuang)傷(shang)或(huo)血(xue)液疾病(bing)導(dao)致(zhi)的(de)(de)血(xue)小板(ban)減少（即血(xue)小板(ban)缺乏）可導(dao)致(zhi)組(zu)織(zhi)出血(xue)或(huo)傷(shang)口(kou)失控出血(xue)。
在(zai)(zai)臨床(chuang)環境中(zhong)(zhong)，紅細(xi)胞和(he)血小板治療主要采(cai)用(yong)異體捐(juan)贈(zeng)細(xi)胞（分別(bie)為77%和(he)86%）。盡(jin)管如(ru)此，異體紅細(xi)胞的(de)使用(yong)需要捐(juan)贈(zeng)者和(he)接受者之間的(de)血型匹配。紅細(xi)胞和(he)血小板臨床(chuang)試(shi)驗的(de)工作(zuo)，當前主要集中(zhong)(zhong)在(zai)(zai)優化輸(shu)血方(fang)案和(he)驗證輸(shu)血細(xi)胞的(de)耐久性(xing)。
干細胞臨床試驗
目(mu)前(qian)批(pi)準(zhun)的(de)干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)治(zhi)療，包(bao)(bao)括造血干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（HSC）、間充質干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（MSCs）以及角膜緣干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)（LSC）。HSC產品主(zhu)要被批(pi)準(zhun)用(yong)于治(zhi)療血液疾(ji)病(bing)。MSCs療法適(shi)用(yong)于多種疾(ji)病(bing)，包(bao)(bao)括心血管疾(ji)病(bing)、移植(zhi)物抗(kang)宿主(zhu)病(bing)（GVHD）、退行性(xing)疾(ji)病(bing)和炎(yan)癥(zheng)性(xing)腸(chang)病(bing)。唯一的(de)角膜緣干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)產品被批(pi)準(zhun)用(yong)于LSC缺陷。干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)占當前(qian)細(xi)(xi)胞(bao)治(zhi)療臨(lin)床試驗的(de)36%。干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)治(zhi)療試驗，主(zhu)要是造血干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)和間充質干(gan)(gan)細(xi)(xi)胞(bao)的(de)臨(lin)床試驗，涵蓋(gai)了(le)廣泛(fan)的(de)適(shi)應癥(zheng)。
1. 造血干細胞（HSC）
造血(xue)干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)是(shi)一種(zhong)能夠自我(wo)更新(xin)并分化為成(cheng)熟(shu)血(xue)細(xi)胞(bao)(bao)的多能干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)，形成(cheng)髓系(xi)和淋巴系(xi)細(xi)胞(bao)(bao)。因此，造血(xue)干(gan)細(xi)胞(bao)(bao)移植（HSCT）可用于重建造血(xue)和免疫系(xi)統，以(yi)治(zhi)療(liao)遺傳性(xing)和獲得(de)性(xing)血(xue)液疾病。在(zai)通(tong)過(guo)清髓治(zhi)療(liao)消(xiao)除癌細(xi)胞(bao)(bao)后，HSCT也(ye)經常用于治(zhi)療(liao)血(xue)癌。而自體HSC或(huo)匹配(pei)的異體供者(zhe)HSC是(shi)HSCT最(zui)理想的候選者(zhe)，因為GvHD、移植物排斥和植入綜合征(zheng)的風險降低，異基因HSC在(zai)癌癥治(zhi)療(liao)中具有(you)優勢，因為它(ta)們可以(yi)誘(you)導移植物抗腫瘤效應。
2. 間充(chong)質干細胞（MSCs）
間充質干(gan)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)也是一種(zhong)多能干(gan)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)，能夠體外分化為中胚層（例(li)如軟骨細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)）、外胚層（例(li)如神經細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)）和內胚層（例(li)如肝細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)）中的多種(zhong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)類型。MSCs在臨床試(shi)驗上(shang)廣泛應用于治(zhi)療退(tui)行性(xing)疾病(bing)、自身免疫疾病(bing)、炎癥疾病(bing)和創(chuang)傷(shang)等。值得注意的是，大(da)多數(shu)MSCs治(zhi)療試(shi)驗都處(chu)于早期階段(duan)，在第(di)1階段(duan)（44%）和第(di)2階段(duan)（47%）的數(shu)量幾乎(hu)相同(tong)，顯(xian)示(shi)出它們對未來(lai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)治(zhi)療范(fan)圍的巨(ju)大(da)影響潛力。
微生物臨床試驗
最近(jin)，微生物療(liao)法成為(wei)治(zhi)療(liao)感(gan)染(ran)(ran)和癌癥(zheng)的(de)(de)(de)一類有前途的(de)(de)(de)細(xi)(xi)胞療(liao)法。微生物占(zhan)總試驗的(de)(de)(de)3%，主要適應癥(zheng)包(bao)括癌癥(zheng)（44%）、傳染(ran)(ran)病(bing)(bing)（19%）和炎性疾病(bing)(bing)（13%）。雖然，代謝紊亂(luan)相關疾病(bing)(bing)僅(jin)占(zhan)微生物適應癥(zheng)的(de)(de)(de)8%，但值得一提的(de)(de)(de)是這一獨(du)特的(de)(de)(de)生態位，因(yin)為(wei)很少有針(zhen)對適應癥(zheng)的(de)(de)(de)開展細(xi)(xi)胞治(zhi)療(liao)研究。
微生物通過兩(liang)種方式(shi)發揮治療(liao)作用機制：
取代致病菌群以恢(hui)復共生；
通(tong)過基因修(xiu)飾產生治療性(xing)生物分子。
地址：北京豐臺區(qu)麗澤商(shang)務區(qu)平安幸(xing)福中心
