2023-09-02
近幾年在國家政策引導、治療需求的增長與升級、患者(zhe)支付能力持續(xu)提高及(ji)創新制劑技術(shu)奮(fen)起(qi)追趕等有利因素驅動下(xia)，我國改(gai)良(liang)(liang)型新藥(yao)市場發展(zhan)勢頭(tou)強勁。改(gai)良(liang)(liang)型新藥(yao)被認為(wei)符合(he)我國醫藥(yao)企業轉型升級的方向，吸引了不少企業切入。
為什(shen)么要做改(gai)良型(xing)新(xin)(xin)藥(yao)？對于原研廠商而(er)言，可以應(ying)對專(zhuan)利懸崖，延長產品(pin)生(sheng)命(ming)周期。對仿藥(yao)企(qi)業而(er)言，可以逐步從(cong)首仿藥(yao)物到改(gai)良型(xing)新(xin)(xin)藥(yao)的研發，不斷提升創新(xin)(xin)能(neng)力。
改良(liang)型新藥(yao)是在原(yuan)有藥(yao)物基礎上(shang)進(jin)行改進(jin)，有一(yi)定臨床基礎，大部分產品不需要進(jin)行完整臨床試驗，相較于(yu)原(yuan)有藥(yao)品，在增強藥(yao)效、降低副(fu)作用、提高患者(zhe)的服(fu)藥(yao)依(yi)從性等(deng)方面可具備明顯的臨床優勢。
改良(liang)型新(xin)藥在我國屬于(yu)注冊分(fen)類(lei)第(di)2類(lei)，要求(qiu)境內(nei)外均(jun)未(wei)上(shang)市，是在已知(zhi)活(huo)性成分(fen)的基礎上(shang)，對其結構、劑(ji)型、處方工藝、給藥途徑、適(shi)應癥等進行優化，且(qie)具有明顯臨(lin)床(chuang)優勢的藥品。
在美國(guo)，改良(liang)型(xing)新藥的(de)(de)注冊(ce)途徑可以是505(b)(1)，也可以是505(b)(2)，區別在于(yu)新藥申(shen)(shen)請（NDA）是否基(ji)于(yu)申(shen)(shen)請人自己(ji)的(de)(de)研究數據。
505(b)(1)申(shen)(shen)請(qing)指的(de)是支(zhi)(zhi)持(chi)NDA的(de)數據來自于申(shen)(shen)請(qing)人自己開展的(de)研(yan)究或(huo)(huo)者(zhe)獲得(de)使用(yong)(yong)許(xu)可的(de)申(shen)(shen)請(qing)，通常適用(yong)(yong)于第1類新(xin)分子實體的(de)NDA，也適用(yong)(yong)于在上市(shi)產品的(de)基礎上進行改變的(de)申(shen)(shen)請(qing)（不(bu)包括仿制(zhi)藥）。505(b)(2)申(shen)(shen)請(qing)指支(zhi)(zhi)持(chi)NDA的(de)數據不(bu)是全部由(you)申(shen)(shen)請(qing)人自行研(yan)究獲得(de)，而是一部分引(yin)用(yong)(yong)了公(gong)開發表的(de)文(wen)獻或(huo)(huo)者(zhe)FDA已批(pi)準新(xin)藥的(de)NDA中的(de)研(yan)究內容，并(bing)且未獲得(de)引(yin)用(yong)(yong)許(xu)可的(de)申(shen)(shen)請(qing)。
因此，美國的(de)505(b)(2)并不(bu)(bu)完全等同(tong)于中(zhong)國的(de)改良型新(xin)藥(yao)(yao)，除了我國注冊分類2類申報(bao)中(zhong)已經包含的(de)可申報(bao)類型，505(b)(2)申請(qing)還包括復方中(zhong)的(de)活性(xing)成分被取(qu)代為(wei)未被批準活性(xing)成分的(de)申請(qing)、處(chu)方藥(yao)(yao)到非(fei)處(chu)方藥(yao)(yao)（OTC）的(de)申請(qing)、與OTC專著（21 CFR 330.11）描述不(bu)(bu)同(tong)的(de)藥(yao)(yao)品申請(qing)等情形。
1.美國505(b)(2)新藥
美國505(b)(2)新藥審批概況(kuang)
505(b)(2)是基于對(dui)已(yi)批準藥(yao)物(wu)的改良和(he)新發現而進行的新藥(yao)申請。通過美國505b2途徑(jing)批準的藥(yao)物(wu)2017/2018年達(da)到(dao)峰(feng)值，而后數量(liang)回落但保持高(gao)位。類別(bie)新組方(fang)或新生產廠家(jia)、新劑(ji)型、新復方(fang)是排名最高(gao)的三種類型，2016-2021年平均占比分別(bie)為(wei)45.4%、23.7%、11.3%。
2016-2021年各(ge)活性成分505(b)(2)批準排行
505(b)(2) 相比較(jiao)505(b)(1) 而言，減少了(le)重復試驗(yan)，研發投(tou)入大(da)幅下降、研發時間大(da)幅縮(suo)短；505(b)(2) VS) 505(b)(j)市場獨占期長，相應(ying)的回報率高。
505(b)(1) VS 505(b)(2) VS 505(b)(j)
美(mei)(mei)國(guo)505(b)(2)新(xin)(xin)藥(yao)申(shen)請(qing)的(de)機會(hui)：相對于(yu)創新(xin)(xin)新(xin)(xin)藥(yao)臨床成功率更高(gao)、難度(du)低、投入成本更少(shao)，是中國(guo)藥(yao)企進入美(mei)(mei)國(guo)市場的(de)較好選擇；并(bing)且(qie)專利保護到位；同時，美(mei)(mei)國(guo)市場大，定價高(gao)，通(tong)過中美(mei)(mei)雙報可以獲得更大市場份額，以及申(shen)報及評審(shen)較為(wei)成熟。
當然，也存在很(hen)多挑戰，比如對臨床試(shi)驗、研發(fa)和生產(chan)的要求高，申報費用(yong)高，約150-300萬美元(yuan)，面臨市(shi)場推廣的壓(ya)力(li)，以(yi)及侵權風險大等。
2.中國化學改良型新藥
2018年化學改良型新藥評審數量(liang)急劇增加，增長(chang)(chang)率為(wei)296%；2017-2021年2.1類藥物的(de)復合(he)(he)(he)增長(chang)(chang)率為(wei)49.53%，2.2類藥物的(de)復合(he)(he)(he)增長(chang)(chang)率為(wei)133%，2.3類藥物的(de)復合(he)(he)(he)增長(chang)(chang)率為(wei)44.83%，2.4類藥物的(de)復合(he)(he)(he)增長(chang)(chang)率為(wei)110.6%。
目前化學改(gai)良型新藥處于臨床階(jie)段的項目，2.1類占(zhan)比(bi)(bi)(bi)8%、2.2類占(zhan)比(bi)(bi)(bi)58%、2.3類占(zhan)比(bi)(bi)(bi)9%、2.4類占(zhan)比(bi)(bi)(bi)20%；2.1類和2.3類藥物占(zhan)比(bi)(bi)(bi)最(zui)低。
中國化學改良型(xing)新(xin)藥在研藥物(wu)注冊分類
其中，處于臨床階段(duan)的(de)藥(yao)物中，抗腫瘤及免疫調節藥(yao)、神經系(xi)統(tong)用藥(yao)、消化系(xi)統(tong)與(yu)代謝藥(yao)占(zhan)比(bi)最高(gao)，分別為(wei)18%、18%、10%。
3.中國改良型新藥分類
2.1類(lei)，是含(han)(han)有(you)用(yong)拆(chai)分(fen)或合(he)成(cheng)等方法制得的(de)已知活性成(cheng)分(fen)的(de)光學異構(gou)體(ti)，或對已知活性成(cheng)分(fen)成(cheng)鹽（或包含(han)(han)氫鍵或配(pei)位(wei)健的(de)鹽），或改變已知鹽類(lei)活性成(cheng)分(fen)的(de)酸根，堿基或金屬元素，或形(xing)成(cheng)其(qi)他共價鍵衍生物（如絡合(he)物、整合(he)物或包含(han)(han)物），且具有(you)明顯臨床優勢(shi)的(de)原(yuan)料藥(yao)及(ji)其(qi)制劑。
新(xin)監測(ce)期(qi)為3年，特點及趨勢是實(shi)際操(cao)作難(nan)度(du)高(gao)，2.1類改結(jie)構(gou)較難(nan)篩選出合適的(de)活性(xing)成(cheng)分(fen)，需要藥物(wu)活性(xing)成(cheng)分(fen)本身與(yu)異(yi)構(gou)體(ti)在藥效或(huo)毒(du)副反應方(fang)面存在差異(yi)并通過臨(lin)床試驗證實(shi)優(you)勢，預(yu)計(ji)提升安(an)全性(xing)方(fang)面的(de)熱度(du)較高(gao)。
典(dian)型藥物有奧美(mei)(mei)(mei)拉(la)唑，其在美(mei)(mei)(mei)國上市時(shi)，獲得了超過50億(yi)美(mei)(mei)(mei)元(yuan)的年(nian)(nian)銷售業績，為(wei)了延長藥物生(sheng)命周期，阿斯(si)利康開發了埃索(suo)美(mei)(mei)(mei)拉(la)唑，上市后又獲得了50多億(yi)美(mei)(mei)(mei)元(yuan)的年(nian)(nian)銷售額。
2.2類，是(shi)含有(you)已知(zhi)活(huo)性(xing)成分(fen)的(de)(de)(de)新(xin)(xin)(xin)制(zhi)劑(ji)（包含新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)系統），新(xin)(xin)(xin)處方(fang)工藝，新(xin)(xin)(xin)給(gei)藥(yao)途徑，且(qie)具(ju)有(you)明顯臨床優勢的(de)(de)(de)制(zhi)劑(ji)。新(xin)(xin)(xin)監(jian)測期為(wei)4年，特點及趨勢是(shi)只需要通過生物等效性(xing)試驗證明其藥(yao)動學一(yi)致，門檻低，預計提高(gao)依(yi)從性(xing)（特別是(shi)方(fang)便老(lao)年、兒童等特殊患者服用(yong)）的(de)(de)(de)研(yan)發熱度較高(gao)。
典(dian)型藥物有白(bai)蛋白(bai)紫杉醇，其改善(shan)了(le)藥物遞送方式，利用白(bai)蛋白(bai)作為納(na)米載體來(lai)承載紫杉醇，減少了(le)不良反應，實現了(le)對(dui)傳統(tong)紫杉醇藥物的替(ti)代。
2.3類，是含有已知活(huo)性成(cheng)分(fen)的新(xin)復方制劑(ji)，且具有明(ming)顯臨(lin)床優勢。新(xin)監測期為4年，特點及趨勢是面臨(lin)制劑(ji)工藝技術(shu)壁(bi)壘高、雜質(zhi)成(cheng)分(fen)分(fen)析難，需大規模臨(lin)床試驗(yan)證明(ming)其安全性和有效性。典型(xing)藥物有纈沙坦氨氯(lv)地平、奈(nai)韋拉(la)平齊(qi)多拉(la)米雙夫定、恩格列(lie)凈二甲雙胍。
2.4類，是(shi)含(han)有已知活(huo)性成(cheng)分的新(xin)適應癥(zheng)的制(zhi)劑(ji)。新(xin)監測期為3年，主要藥物是(shi)抗腫(zhong)瘤(liu)藥物新(xin)加適應癥(zheng)。
4.中國改良型新藥臨床指導原則解析
（1）有效性：通(tong)過(guo)改(gai)良已上(shang)市藥(yao)品，在境內已上(shang)市獲(huo)批的適(shi)應癥(zheng)中(zhong)提(ti)高有效性；改(gai)良后藥(yao)品用(yong)于(yu)境內已上(shang)市藥(yao)品未獲(huo)批的適(shi)應癥(zheng)，與標準治療或(huo)通(tong)過(guo)安慰劑對照試驗(yan)確證臨床獲(huo)益。
當與被改(gai)良的(de)(de)已上(shang)市(shi)藥品(pin)目標適應(ying)癥相同時(shi)，原則應(ying)采用以境內已上(shang)市(shi)藥品(pin)為對(dui)照，逐步證實優效的(de)(de)臨床研發策略；不能(neng)接受等效或非劣的(de)(de)設計與結果，需要(yao)做非臨床藥效學模型等早期探索性試(shi)驗，以及隨機、與境內已上(shang)市(shi)藥品(pin)陽性對(dui)照、優效設計的(de)(de)Ⅲ期確證性試(shi)驗，整體項(xiang)目成本較高(gao)。
當與被改良的(de)(de)已上市(shi)藥品目標(biao)適(shi)應癥(zheng)不同時，部分化(hua)藥改良新(xin)藥具備探(tan)索(suo)新(xin)適(shi)應癥(zheng)的(de)(de)潛(qian)力，如通過優(you)化(hua)結(jie)構(gou)(gou)、劑型(xing)或改變給藥方式等途(tu)徑(jing)開發(fa)新(xin)適(shi)應癥(zheng)；可借鑒(jian)已上市(shi)藥品的(de)(de)臨(lin)床試驗(yan)數據，對結(jie)構(gou)(gou)或靶點已知的(de)(de)毒性進行風(feng)險控制，適(shi)當簡化(hua)早期劑量探(tan)索(suo)試驗(yan)。
（2）安全性：通常與境內已上市(shi)藥品對比，在(zai)不降(jiang)低療(liao)效、不增加新的(de)重(zhong)要安全性風險(xian)的(de)前提下(xia)，取得了具(ju)有臨床(chuang)意義的(de)安全性，且(qie)優(you)勢顯(xian)著(zhu)。
首(shou)先應明(ming)確待改善的不良反(fan)應的藥物相關機制(zhi)；通常(chang)需開(kai)展(zhan)確證性試(shi)驗，以(yi)證實(shi)在有(you)效性未降低的情況下(xia)，化學(xue)改良新藥顯著降低了重要(yao)的安全性風險。可以(yi)接(jie)受有(you)效性為非(fei)劣的研究設(she)計。
優(you)化具有明確不良反應的(de)(de) API 結(jie)構(gou)時，對于API結(jie)構(gou)進行優(you)化的(de)(de)改(gai)(gai)良型(xing)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)須(xu)按照(zhao)創(chuang)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)研發(fa)思路，循(xun)序漸進開(kai)展臨床試(shi)驗(yan)；應分析(xi)與(yu)待改(gai)(gai)善不良反應相關的(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)效(xiao)學指標或代謝產物(wu)等；建議依(yi)據前(qian)期探索性(xing)(xing)試(shi)驗(yan)的(de)(de)有效(xiao)性(xing)(xing)結(jie)果考慮(lv)確證(zheng)性(xing)(xing)試(shi)驗(yan)的(de)(de)總體設計。
API 結構(gou)以(yi)外的改良途(tu)徑(jing)，通(tong)過改變API結構(gou)以(yi)外的優化(hua)途(tu)徑(jing)改善安全性(xing)，如(ru)優化(hua)處(chu)方(fang)工(gong)藝、改變劑型和用法等方(fang)式；如(ru)優化(hua)劑型或給藥方(fang)式，通(tong)常須開展PK對比試驗，隨后開展隨機對照臨床(chuang)試驗確證PK的改善是(shi)否具有臨床(chuang)獲益。
（3）依(yi)從(cong)性：在不影響化藥安全有效(xiao)性的前提(ti)下，通過改良提(ti)高患者用(yong)藥的依(yi)從(cong)性和方便性。
比(bi)如(ru)改(gai)變給(gei)藥(yao)(yao)途(tu)徑，如(ru)靜脈注射劑(ji)改(gai)為(wei)其他劑(ji)型以方便患者給(gei)藥(yao)(yao)并/或能夠(gou)提高(gao)局部藥(yao)(yao)物濃度；普通劑(ji)型改(gai)為(wei)緩釋控長效制(zhi)劑(ji)以延長給(gei)藥(yao)(yao)間隔(ge)；為(wei)特(te)殊(shu)患者群體研發(fa)的(de)特(te)殊(shu)制(zhi)劑(ji)。
評(ping)審要求；若改良后(hou)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)與(yu)原(yuan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)相比，PK行為發生了變化，需首(shou)先通過PK研(yan)究，探索(suo)合(he)理的劑量與(yu)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)間隔，之后(hou)再開展隨機(ji)對照臨床試(shi)驗驗證在保持不(bu)劣于被改藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)的有效性和安全性前提(ti)下，提(ti)高患者用藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)依從性。針對避免(mian)特定(ding)患者用藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)困(kun)難等特殊制(zhi)劑的化藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)改良新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)，臨床獲益是明確的，可在設計改良新制(zhi)劑前，與(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)審評(ping)中(zhong)心(xin)溝通。
而顯著臨(lin)(lin)床(chuang)優(you)勢的(de)研(yan)究來源，包(bao)括(kuo)大量(liang)的(de)閱讀文(wen)獻；從(cong)臨(lin)(lin)床(chuang)實際出(chu)發，改(gai)善臨(lin)(lin)床(chuang)表現(xian)；以及(ji)從(cong)研(yan)發產(chan)品技(ji)術出(chu)發，考慮技(ji)術可(ke)能性。
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