2023-09-02
在(zai)集采常態化、醫(yi)保談判(pan)嚴格控費等政(zheng)策(ce)的影響(xiang)下(xia)，醫(yi)藥板塊中(zhong)(zhong)受政(zheng)策(ce)影響(xiang)小且兼具高壁壘、高增長的賽(sai)道(dao)不多，核(he)藥是其中(zhong)(zhong)之一(yi)。作(zuo)為創新藥市場的弄潮兒，核(he)藥發展(zhan)格局(ju)如何？目前又(you)有哪些卡脖(bo)子難題亟待解決？
核藥，又稱放射性藥物、核素藥物，是指含有放射性核素供醫學診斷和治療用的一類特殊藥物。它是由放射性同位素搭配專門定位特定器官及組織的分子試劑組成的具有放射性的藥品。根據用途可分為診斷用核素藥物和治療用核素藥物。
其中診(zhen)斷用(yong)核(he)素(su)藥(yao)(yao)物(wu)是(shi)指用(yong)于(yu)獲得體內(nei)靶器官(guan)或(huo)病(bing)(bing)(bing)變(bian)組織的影像(xiang)或(huo)功能參數，進行疾病(bing)(bing)(bing)診(zhen)斷的一類體內(nei)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)藥(yao)(yao)物(wu)；治(zhi)療用(yong)核(he)素(su)藥(yao)(yao)物(wu)是(shi)將具有細胞毒性(xing)水平的放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)核(he)素(su)選擇性(xing)地(di)輸送到病(bing)(bing)(bing)變(bian)部(bu)位(wei)，利用(yong)放(fang)(fang)射(she)(she)性(xing)同位(wei)素(su)輻射(she)(she)的射(she)(she)線產生局(ju)部(bu)電離輻射(she)(she)生物(wu)效應，對(dui)病(bing)(bing)(bing)變(bian)細胞或(huo)組織產生殺傷作用(yong)。目前，主要用(yong)于(yu)甲狀腺疾病(bing)(bing)(bing)、腫瘤等的治(zhi)療。
01
核藥市場發展格局
中(zhong)(zhong)國在創新核(he)藥審批上與(yu)歐美有差距(ju)。目前，全(quan)球誕生了諾華、GE、RadioMedix、Cardinal health等多個核(he)藥領先(xian)企業，FDA也批準了50多款核(he)藥，其中(zhong)(zhong)在放射性核(he)素偶聯藥物（RDC）賽道上FDA走得(de)更(geng)快。
Xofigo
2013年，拜(bai)耳研(yan)(yan)發的Xofigo（氯(lv)化(hua)鐳[223Ra]注射液）獲FDA批準(zhun)上市，用(yong)于(yu)治療晚(wan)期(qi)(qi)骨轉(zhuan)移型(xing)去勢抵抗性前列腺(xian)癌。在III期(qi)(qi)ALSYMPCA研(yan)(yan)究(jiu)中，Xofigo聯合最(zui)佳支持治療（BSoC）相比安慰劑(ji)聯合BSoC組(zu)可使總(zong)生存期(qi)(qi)（OS）延長3.6個(ge)月(yue)（14.9 vs 11.3個(ge)月(yue)），并(bing)使死亡(wang)風險(xian)降低30%。2017年Xofigo的全球(qiu)銷售額達到(dao)4.08億歐元。
Lutathera
繼Xofigo之(zhi)后，FDA在2018年1月(yue)批準Advanced Accelerator Applications公(gong)司的Lutathera（177Lu-oxodotreotide）用于治療生長抑素受(shou)體(ti)陽性(xing)的胃(wei)腸胰腺(xian)神經內(nei)分泌腫瘤。2018年10月(yue)，Advanced Accelerator Applications被(bei)諾華以(yi)39億(yi)美元(yuan)收(shou)購(gou)。Lutathera上市當年，其營(ying)收(shou)達到1.67億(yi)美元(yuan)；2022年營(ying)收(shou)為4.71億(yi)美元(yuan)，被(bei)諾華視(shi)為下一個20億(yi)美元(yuan)重(zhong)磅藥(yao)物。
Pluvicto
諾華(hua)以此進入放射治(zhi)療藥物領域。2022年(nian)3月，諾華(hua)的Pluvicto獲FDA批準，用于治(zhi)療去勢抵抗性轉移(yi)前列腺(xian)癌患(huan)者。Pluvicto目前正在向轉移(yi)性激素(su)敏感性前列腺(xian)癌拓展(zhan)。諾華(hua)曾宣布在印度(du)新建一個(ge)生(sheng)產(chan)(chan)車(che)間，用于生(sheng)產(chan)(chan)Pluvicto，預計到2024年(nian)產(chan)(chan)能達(da)到25萬支/年(nian)，意味著(zhu)年(nian)產(chan)(chan)值可達(da)到60億美元(yuan)以上。
Lutathera、Pluvicto的上市，推動了核藥(yao)市場(chang)從(cong)診斷(duan)性核藥(yao)加速(su)走向治療(liao)性核藥(yao)。
根據(ju)BCC Research數據(ju)，2020年(nian)(nian)全球(qiu)核藥(yao)市(shi)場規模達到93億美元，預計2021-2026年(nian)(nian)市(shi)場年(nian)(nian)均復合增速為11.0%，2026年(nian)(nian)市(shi)場整體規模達到175億美元。
國(guo)內核(he)藥(yao)(yao)市場方(fang)面，據統計，2020年(nian)中(zhong)國(guo)核(he)藥(yao)(yao)行(xing)業規(gui)(gui)模(mo)達13.4億(yi)美(mei)元，2017-2020年(nian)復合增速9.9%，于(yu)2026年(nian)規(gui)(gui)模(mo)有望超過24億(yi)美(mei)元。但由于(yu)多(duo)年(nian)來中(zhong)國(guo)核(he)藥(yao)(yao)創新藥(yao)(yao)研發能力薄(bo)弱，國(guo)內核(he)藥(yao)(yao)市場面臨著諸多(duo)局(ju)限。
相較于其他藥物，核藥賽道的顯著特征就在于高壁壘。一方面，由于核藥存在放射性且有半衰期的限制，會涉及到放射性同位素獲取、放射性藥品業務資質、環保要求等諸多問題，具有復雜的技術壁壘。另一方面，由于放射性藥物的特殊性質，生產企業需具備《放射性藥品生產許可證》等，極具政策壁壘。
據(ju)統計，在全國7000多(duo)家(jia)藥(yao)品生(sheng)產企(qi)業(ye)中，僅(jin)有約(yue)20家(jia)生(sheng)產放射性藥(yao)物的企(qi)業(ye)。不(bu)(bu)過由(you)于核藥(yao)賽道的高成(cheng)長(chang)性和企(qi)業(ye)利(li)潤(run)率(lv)較高，加之(zhi)不(bu)(bu)受集采影響，核藥(yao)賽道由(you)此成(cheng)為(wei)藥(yao)企(qi)的必爭之(zhi)地(di)。
02
政策支持，國內核藥研發按下加速鍵
由于核藥的(de)特(te)殊性，其監管(guan)異常嚴格。在(zai)國內，一家企業若(ruo)想開(kai)發(fa)核藥，需要(yao)通過國家核安(an)(an)全(quan)局、公安(an)(an)部(bu)、衛健(jian)委、海關總署、國家國防科工局等多個監管(guan)部(bu)門(men)的(de)資(zi)質認證。除此之外，還要(yao)面(mian)對物流(liu)配(pei)送難題。因(yin)此在(zai)很長一段時間里，中(zhong)國的(de)核藥市場(chang)(chang)未(wei)能(neng)充分實現(xian)市場(chang)(chang)化，資(zi)源主要(yao)集中(zhong)在(zai)中(zhong)國同(tong)福和東誠藥業兩家公司。
中國同福依托于中核集(ji)團母體(ti)，擁有放(fang)射性藥品、核醫學裝備、放(fang)射源(yuan)、核素制造(zao)、醫學診斷(duan)、輻(fu)(fu)照(zhao)應用、進出口貿(mao)易七大(da)業(ye)務，上(shang)市產品有碘 [125I] 密(mi)封(feng)籽源(yuan)、氯化鍶[89Sr]、碘 [131I] 口服液、氟(fu)[18F]脫氧(yang)葡(pu)糖注射液、锝(de)[99mTc]Tc標記注射液、尿(niao)素[C-14]膠囊、尿(niao)素[C-13]膠囊等(deng)(deng)。它還(huan)是(shi)中國唯一一家(jia)具備輻(fu)(fu)照(zhao)用鈷 [60Co]、醫用鈷[60Co]等(deng)(deng)生產能(neng)力的生產商。
東誠藥業于2012年(nian)在深交所上市(shi)，已上市(shi)產(chan)品(pin)有(you)锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注(zhu)射(she)液(ye)（公司獨(du)家產(chan)品(pin)）、锝[99mTc]Tc標記顯像劑、氟[18F]脫(tuo)氧葡糖注(zhu)射(she)液(ye)、碘 [131I] 口服溶液(ye)、碘 [125I] 密(mi)封籽(zi)源、碳 [14C]尿素膠囊(nang)。
中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)的核藥房(fang)（即集生(sheng)產、管(guan)理、配送和服(fu)務(wu)的核藥中(zhong)(zhong)心(xin)）資(zi)源基本集中(zhong)(zhong)在以(yi)(yi)上兩(liang)家(jia)公司，形(xing)成了中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)核藥賽道的雙寡頭局面。不過近(jin)年來隨著海外核藥市場的不斷刺激以(yi)(yi)及國(guo)(guo)內政(zheng)策的逐步完善，國(guo)(guo)內陸續有藥企加入(ru)布局創新型核藥。
政策上(shang)，2021年(nian)5月(yue)(yue)，國家原子(zi)能(neng)機構聯(lian)合科技部(bu)(bu)等八部(bu)(bu)位(wei)(wei)聯(lian)合發(fa)布了(le)《醫(yi)用同位(wei)(wei)素中長期發(fa)展規劃(2021-2035年(nian))》，這(zhe)是中國首個針(zhen)對(dui)核(he)技術在醫(yi)療衛(wei)生(sheng)應用領域發(fa)布的綱領性(xing)(xing)文件，中國核(he)藥(yao)(yao)市場逐漸(jian)引起市場關(guan)注并走上(shang)正(zheng)軌；2022年(nian)6月(yue)(yue)，CDE發(fa)布《放射(she)(she)性(xing)(xing)體內治療藥(yao)(yao)物臨(lin)床評(ping)價技術指導原則（征求(qiu)意見稿(gao)）》，主要針(zhen)對(dui)劑量探索、輻射(she)(she)劑量學、輻射(she)(she)防護等一般藥(yao)(yao)物研發(fa)的指導原則并無涉及的部(bu)(bu)分給出指導，征求(qiu)行業意見。2023年(nian)3月(yue)(yue)，衛(wei)健委對(dui)大型(xing)醫(yi)用設備配置許可(ke)證(zheng)目錄進行調(diao)整，其中松綁PET類設備配置限制，進一步體現了(le)監管層(ceng)面對(dui)核(he)藥(yao)(yao)產業的支持。
在政策的(de)持續推動下，我國核(he)藥研(yan)發(fa)按下了加速鍵，專注(zhu)于(yu)創新(xin)核(he)藥研(yan)發(fa)的(de)企業開始涌現(xian)。
其中遠大醫藥作為國內(nei)RDC領(ling)域的(de)(de)領(ling)頭企業，其(qi)用(yong)于診(zhen)(zhen)斷(duan)前列腺癌的(de)(de)TLX591-CDx以及用(yong)于診(zhen)(zhen)斷(duan)透明細(xi)胞腎細(xi)胞癌的(de)(de)TLX250-CDx兩款全球創新RDC產品的(de)(de)國內(nei)IND申(shen)請已獲CDE批(pi)準。此外，用(yong)于治療多形性膠質母細(xi)胞瘤(liu)的(de)(de)全球創新RDC TLX101的(de)(de)國內(nei)IND申(shen)請也已獲得CDE的(de)(de)受理(li)。
智核生物是一家處于臨(lin)床階段的(de)生物(wu)醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)研發公司，專注于單域抗體(ti)的(de)放(fang)射(she)(she)性核素(su)診(zhen)療藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)開發，利用單域抗體(ti)兼備多肽(tai)和(he)(he)抗體(ti)的(de)雙重優勢，從全新的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)機制和(he)(he)靶點(dian)中探索可成(cheng)藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)RDC藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)。公司擁(yong)有放(fang)射(she)(she)性核素(su)蛋白偶聯(lian)平(ping)(ping)臺(tai)和(he)(he)單域抗體(ti)開發平(ping)(ping)臺(tai)，產品覆蓋甲狀腺癌、乳(ru)腺癌等。公司從放(fang)射(she)(she)性腫瘤免疫診(zhen)斷(duan)產品入手(shou)，目前已(yi)逐步過渡到(dao)核素(su)診(zhen)療一體(ti)化藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)發展方向。
先通醫療是一(yi)(yi)家專注于(yu)(yu)新一(yi)(yi)代放(fang)射性(xing)藥(yao)物研發、生(sheng)產及臨(lin)床(chuang)應用的(de)創新型醫藥(yao)企業，現已在腫瘤(liu)、神經退行性(xing)疾病和心血管領域布局了多款靶向治療和精準診斷(duan)放(fang)射性(xing)藥(yao)物。其用于(yu)(yu)阿爾茨(ci)海(hai)默(mo)病（AD）早(zao)期(qi)診斷(duan)的(de)Aβ-PET顯像(xiang)劑“氟[18F]比他班注射液”上(shang)市申請已于(yu)(yu)2022年7月獲CDE受(shou)理，這(zhe)是目前唯一(yi)(yi)提交NDA的(de)Aβ-PET顯像(xiang)劑。
2022年9月，先通醫療的镥(lu)[177Lu]氧(yang)奧曲肽注射液III期臨床(chuang)試驗(yan)(yan)首例受(shou)(shou)試者順利完成隨(sui)機入組，是國內首個進入臨床(chuang)階段的肽受(shou)(shou)體(ti)放射性(xing)(xing)核素療法(fa)（PRRT) 藥物。同年12月，[177Lu]Lu-XT033注射液臨床(chuang)試驗(yan)(yan)申請獲(huo)得(de)批準，擬用于治(zhi)療前(qian)列(lie)腺特異性(xing)(xing)膜抗原(PSMA)陽性(xing)(xing)的轉移性(xing)(xing)前(qian)列(lie)腺癌(ai)成人(ren)患者。目(mu)前(qian)已(yi)與全(quan)國超300家醫院建立(li)了合作關系(xi)。
除了以上(shang)企業外，國內還有輻聯醫(yi)(yi)藥、恒瑞醫(yi)(yi)藥、安迪科、核欣醫(yi)(yi)藥、諾宇醫(yi)(yi)藥、法伯(bo)新天(tian)等(deng)藥企布局。
03
國內核藥研發的“卡脖子”難題
目(mu)前國內大(da)部分(fen)初創(chuang)公(gong)司(si)成立時間較短，還都處于(yu)平臺搭建、項目(mu)的(de)臨(lin)床前開發(fa)階段，僅有(you)少部分(fen)產品進入臨(lin)床研(yan)究階段。對于(yu)中國核(he)藥研(yan)發(fa)而言，目(mu)前面(mian)臨(lin)的(de)難題除了(le)以上提(ti)到(dao)的(de)技術壁壘和政策壁壘外，還有(you)核(he)素短缺的(de)桎梏。
放射性核(he)(he)素是RDC藥物的主要原料(liao)，目(mu)前臨床上使用(yong)較多的診斷(duan)和治療用(yong)核(he)(he)素均通過核(he)(he)反應堆或加速器(qi)進行制(zhi)備。目(mu)前，中國除少(shao)量I-131和Lu-177外，長期以(yi)來放射性核(he)(he)素在國內(nei)嚴重依賴進口，這很可能成(cheng)為制(zhi)約國內(nei)RDC研(yan)發生(sheng)產的“卡(ka)脖子”難題。
另(ling)外(wai)核(he)藥(yao)(yao)(yao)發展的(de)另(ling)一個(ge)致(zhi)命(ming)缺(que)點也在逐漸(jian)暴露，即核(he)藥(yao)(yao)(yao)研發人才的(de)稀缺(que)。由于核(he)藥(yao)(yao)(yao)屬于多學科交叉領域(yu)，涉及(ji)藥(yao)(yao)(yao)學、輻(fu)(fu)射(she)劑量(liang)學、輻(fu)(fu)射(she)生物學等多個(ge)專業(ye)，體系復(fu)雜，壁壘高(gao)，因此專業(ye)人才難招。現在，我國核(he)藥(yao)(yao)(yao)人才不足的(de)行業(ye)現實越發凸(tu)顯。
總體來(lai)看(kan)，受核(he)素原(yuan)料、技術水平、配送限制即人才短缺等(deng)影響，中國核(he)藥創新仍處于初(chu)級階段。
據Frost & Sullivan統計，目(mu)前全球(qiu)核(he)藥(yao)市(shi)(shi)場(chang)中，中國市(shi)(shi)場(chang)占(zhan)比(bi)僅(jin)為(wei)(wei)6%，北美市(shi)(shi)場(chang)達(da)到40%。2017年，我(wo)國核(he)藥(yao)人(ren)均支出為(wei)(wei)3.2元，而美國人(ren)均支出為(wei)(wei)56.5元。與發(fa)達(da)國家相(xiang)比(bi)，我(wo)國放射性藥(yao)物使用率較(jiao)低，市(shi)(shi)場(chang)還有超10倍空間。而因核(he)藥(yao)研發(fa)壁壘高(gao)，國內專注于(yu)創新核(he)藥(yao)開發(fa)的企業較(jiao)少，核(he)藥(yao)市(shi)(shi)場(chang)在國內是名副其實的藍海賽道。
隨著核(he)(he)素供應(ying)支(zhi)持、研發技術(shu)指導原則發布及監(jian)管政策(ce)驅動，中國核(he)(he)藥(yao)創(chuang)(chuang)新正在加速。未來如何從根本(ben)上激活中國核(he)(he)藥(yao)生態鏈，是決(jue)策(ce)者、藥(yao)企、行業都應(ying)該認(ren)真思考的問題(ti)。而對于那(nei)些具備源(yuan)頭(tou)創(chuang)(chuang)新能力、開發全球創(chuang)(chuang)新核(he)(he)藥(yao)的企業，市場必將給予豐(feng)厚的回報。
文章來源：【藥渡Daily】公眾號/憶原創
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